内质网降解增强α-甘露糖苷酶样蛋白3； EDEM3

1 号染色体开放解读码组 22； C1ORF22

HGNC 批准的基因符号：EDEM3

细胞遗传学位置：1q25.3 基因组坐标（GRCh38）：1:184,690,237-184,754,858（来自 NCBI）

▼ 说明

内质网（ER）中的质量控制通过识别和降解错误折叠或未组装的蛋白质，确保只有正确折叠的蛋白质才能保留在细胞中。 EDEM3 属于一组加速内质网中错误折叠糖蛋白降解的蛋白质（Hirao 等，2006）。

▼ 克隆与表达

Sood 等人通过外显子捕获、cDNA 文库筛选和鸟枪法样品测序（2001）在 1 号染色体（HPC1; 601518）上的前列腺癌易感区域内发现了 EDEM3，他们将其称为 E16。推导的蛋白质含有超过906个氨基酸。 Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 7.5 kb 的转录物。

平尾等人（2006）克隆小鼠 Edem3。推导的 931 个氨基酸蛋白质与 Sood 等人报道的人类直向同源物具有 91% 的同一性（2001）。小鼠 Edem3 在其 N 端结构域具有 I 类 α-甘露糖苷酶的特征基序，在其 C 端区域具有蛋白酶相关基序以及多个 N 糖基化位点。 Northern 印迹分析检测到 Edem3 在所有检查的小鼠组织中表达，其中肝脏、心脏和肾脏中的水平最高。免疫荧光定位显示 Edem3 与 ER 驻留蛋白共定位。

▼ 基因结构

苏德等人（2001）确定EDEM3基因包含20个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Sood 等人（2001）将 EDEM3 基因定位到染色体 1q25。

▼ 基因功能

平尾等人（2006）表明，小鼠 Edem3 加速了转染的人胚胎肾细胞中错误折叠的 α-1-抗胰蛋白酶（AAT 或 PI；107400）变体和 TCR-α（TCRA；参见 186880）的 ER 相关降解。 Edem3 的过表达会刺激总糖蛋白和错误折叠的 AAT 中的甘露糖修剪。失活的 Edem3 突变体的过表达消除了甘露糖修剪的刺激并减少了 ER 相关蛋白降解的刺激。

▼ 分子遗传学

Polla 等人对来自 7 个患有 2v 型先天性糖基化障碍（CDG2V; 619493）家族的 12 名患者进行了研究（2021）鉴定了 EDEM3 基因（610214.0001-610214.0009）中的双等位基因突变。通过全外显子组测序鉴定了突变。 4个家系的7名患者存在纯合突变，3个家系的5名患者存在复合杂合突变。除 1 名患者（家族 7）中的复合杂合突变外，所有突变均预测为蛋白质截短。对所有受影响个体的总血浆糖蛋白的 N-聚糖谱分析显示，与对照相比，M3-M7 聚糖种类与正常 M8 和 M9 种类（或有时轻度增加的 M9 种类）水平降低。在接受测试的所有 12 名受影响患者中，M3:M4 比率均降低，这与 EDEM3 将 M5 修剪为较短的聚甘露糖聚糖的可能作用一致。

▼ 动物模型

波拉等人（2021）分析了 Edem3 敲除小鼠的 N-聚糖谱。与对照组相比，敲除小鼠的血浆中 M5:M9、M6:M9 和 M7:M9 聚糖种类的比例降低。血浆蛋白中 M8 和 M9 聚糖种类的丰度也显着增加。基因敲除小鼠脑裂解物的 N-聚糖谱显示，高甘露糖 M8 和 M9 N-聚糖种类增加，M5:M9 和 M6:M9 种类比例降低。波拉等人（2021）的结论是，这些概况与 EDEM3 在修剪 M8B 中的已知作用一致。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 先天性糖基化障碍，2v 型
EDEM3、1-BP DEL、NT1859

Polla 等人在 5 名来自近亲家庭的葡萄牙罗姆人患者中分离出了 2v 型先天性糖基化障碍（CDG2V; 619493），其中包括来自家庭 1 的 3 名同胞和来自家庭 2 的 2 名同胞（2021）鉴定了 EDEM3 基因中 1 bp 缺失（c.1859del, NM_025191.3）的纯合性，预计会导致移码和提前终止（Ile620ThrfsTer7）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。比较来自家族 1 的 2 个受影响个体和来自家族 2 的 1 个受影响个体的外显子组数据表明，所有 3 个个体在 EDEM3 周围共享一个 3.16 Mb 的纯合性区域。在对葡萄牙罗姆人群体中的 96 名对照个体进行 c.1859del 突变的存在筛查后，检测到 1 个杂合等位基因。家族 1 的 3 个同胞的淋巴母细胞系中 EDEM3 mRNA 水平显着降低，这是通过抑制无意义介导的衰变来挽救的。家族 1 患者的成纤维细胞中 EDEM3 mRNA 水平降低，蛋白质水平缺失。家族 1 患者的成纤维细胞中蛋白质糖基化的脉冲追踪分析与 EDEM3 功能缺陷一致。

.0002 先天性糖基化障碍，2v 型
EDEM3，1-BP DUP，2001A

Polla 等人在患有 2v 型糖基化先天性疾病（CDG2V; 619493）的 3 名同胞（家族 3）中（2021）鉴定了 EDEM3 基因中 2 个突变的复合杂合性：1 bp 重复（c.2001dupA, NM_025191.3），导致移码和提前终止（Ala668SerfsTer9），以及 1 bp 缺失（c.1369delA）；610214.0003），导致移码和过早终止（Arg457GlufsTer28）。这些突变通过三重外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母被证明是突变携带者。其中一名同胞的成纤维细胞中 EDEM3 mRNA 水平降低，且蛋白质水平缺失。该同胞成纤维细胞中蛋白质糖基化的脉冲追踪分析与 EDEM3 功能缺陷一致。

.0003 先天性糖基化障碍，2v 型
EDEM3，1-BP DEL，1369A

讨论 EDEM3 基因中的 1-bp 缺失（c.1369delA、NM_025191.3），导致移码和提前终止（Arg457GlufsTer28），该缺失在 3 名患有先天性糖基化类型 2v 疾病的同胞中以复合杂合状态被鉴定（CDG2V；619493），作者：Polla 等人（2021），参见 610214.0002。

.0004 先天性糖基化障碍，2v 型
EDEM3、ARG314TER

Polla 等人在患有先天性糖基化 2v 型疾病（CDG2V; 619493）的患者（家族 4）中（2021）鉴定了 EDEM3 基因中 c.940A-T 颠换（c.940A-T, NM_025191.3）的纯合性，导致 arg314 到 ter（R314X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并且该患者被证明具有 1 号染色体母系单亲二体性。未进行功能研究。

.0005 先天性糖基化障碍，2v 型
EDEM3，c.853+1G-T

在患有先天性糖基化 2v 型疾病（CDG2V; 619493）的患者（家族 5）中，Polla 等人（2021）鉴定了 EDEM3 基因中 2 个突变的复合杂合性：EDEM3 基因中规范剪接位点（c.853+1G-T，NM_025191.3）处的 G-T 颠换，以及 c.1407T-A 颠换，从而产生在 tyr469 到 ter（Y469X；610214.0006）的替换中。通过全外显子组测序发现了突变，父母被证明是突变携带者。未进行功能研究。

.0006 先天性糖基化障碍，2v 型
EDEM3、TYR469TER

讨论 EDEM3 基因中的 c.1407T-A 颠换（c.1407T-A，NM_025191.3），导致 tyr469-to-ter（Y469X）取代，该取代在先天性心脏病患者的复合杂合状态中发现Polla 等人提出的 2v 型糖基化障碍（CDG2V；619493）（2021），参见 610214.0005。

.0007 先天性糖基化障碍，2v 型
EDEM3、4-BP DEL、NT1382

Polla 等人在一名患有先天性糖基化 2v 型疾病（CDG2V；619493）的阿富汗患者（家庭 6）中，由近亲父母所生（2021）鉴定了 EDEM3 基因中 4 bp 缺失（c.1382_1385del, NM_025191.3）的纯合性，导致移码和提前终止（Phe461SerfsTer23）。通过三重外显子组测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。未进行功能研究。

.0008 先天性糖基化障碍，2v 型
EDEM3、ASP61GLY

Polla 等人在患有先天性糖基化 2v 型疾病（CDG2V; 619493）的患者（家族 7）中（2021）鉴定了 EDEM3 基因中 2 个突变的复合杂合性：EDEM3 基因中的 c.182A-G 转变（c.182A-G，NM_025191.3），导致 asp61 到甘氨酸（D61G）的取代， c.1366G-A 转换，导致 asp456 到 asn（D456N；610214.0009）的替换。这些突变是通过全外显子组测序发现的。 D61G突变遗传自母亲；未报道父亲的测序结果。 GnomAD 数据库中不存在 D456N 突变，而 218,508 个等位基因中的 6 个存在 D61G 突变。未进行功能研究。

.0009 先天性糖基化障碍，2v 型
EDEM3、ASP456ASN

讨论 EDEM3 基因中的 c.1366G-A 转换（c.1366G-A，NM_025191.3），导致 asp456 到 asn（D456N）取代，该取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现： Polla 等人提出的 2v 型糖基化先天性疾病（CDG2V；619493）（2021），参见 610214.0008。