硫酸软骨素合成酶1； CHSY1

软骨素合成酶 1； CSS1
碳水化合物合成酶 1
KIAA0990

HGNC 批准的基因符号：CHSY1

细胞遗传学位置：15q26.3 基因组坐标（GRCh38）：15:101,175,727-101,252,048（来自 NCBI）

▼ 说明

CHSY1 合成硫酸软骨素，这是一种在大多数细胞表面和细胞外基质中表达的糖胺聚糖。糖胺聚糖链与多种核心蛋白家族共价连接，调节许多生物过程，包括细胞增殖和识别、细胞外基质沉积和形态发生（Kitakawa 等人总结，2001）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从大脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1999）克隆了 CHSY1，他们将其命名为 KIAA0990。 CHSY1转录本在3-prime非翻译区内包含一个Alu重复序列，推导的蛋白质包含802个氨基酸。 RT-PCR 在所有检查的组织和单个脑区域中检测到中度至高度表达。表达在肺、卵巢、脊髓、胎儿肝脏、杏仁核和小脑中最高，在胰腺以及成人和胎儿全脑中表达最低。

北川等人（2001）进一步表征了 KIAA0990。他们确定 CHSY1 蛋白的计算分子量约为 92 kD。 CHSY1 包含 N 端 II 型跨膜片段和 D8D 基序，该基序存在于大多数糖基转移酶中。它还具有 3 个 N-糖基化位点。 CHSY1 的 N 端一半与 core-1 β-1,3-galactosyltransferase-1（C1GALT1）具有较弱的序列相似性，C 端一半与 β-1,4-galactosyltransferase-2（B4GALT2; 604013 ）。 Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 5.0-kb 的转录物，其中在胎盘中表达最高，其次是脾、肺和外周血白细胞。

李等人（2010）进行了原位杂交分析，发现在胚胎第 12.5 和 14.5 天的小鼠软骨细胞和发育中的小鼠内耳中存在 Chsy1 表达。在野生型斑马鱼中，整体原位杂交显示受精后 24 小时 chsy1 在头部广泛表达，在底板和鳍上皮中显着表达。在发育的第二天，在心脏、发育中的头部骨骼的软骨细胞、鳃弓的咽内胚层、胸鳍芽的远端区域和内耳的上皮突起中也检测到显着的表达。这些突起后来融合形成半规管，融合后 chsy1 转录水平似乎下降。

▼ 基因结构

北川等人（2001）确定 CHSY1 基因包含 3 个外显子，跨度超过 40 kb。

▼ 测绘

田等人（2010）指出 CHSY1 基因对应到染色体 15q26.3。

▼ 基因功能

Kitakawa 等人使用各种受体和供体底物（2001）发现 COS-1 细胞中表达的可溶性 CHSY1 作为半乳糖基转移酶，可以将葡萄糖醛酸（GlcUA）从 UDP-（14C）GlcUA 和 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）从 UDP-（3H）GalNAc 转移到聚合物软骨素。反应产物的鉴定确定 CHSY1 显示出 β-1,3-GlcUA 转移酶和 β-1,4-GalNAc 转移酶活性。

李等人（2010）观察到，在斑马鱼幼虫的内耳中，chsy1 的表达与骨形态发生蛋白（参见 BMP2B, 112262）抑制剂 dan（NBL1; 600613）类似，并且与 bmp2b 互补。不受限制的 Bmp2b 信号传导或 Dan 活性丧失导致 chsy1 表达减少，并且在上皮形态发生过程中，出现与 Chsy1 失活时类似的缺陷，表明 Bmp 信号传导通过抑制 chsy1 影响内耳发育。

田等人（2010）分析了具有截短 CHSY1 突变（608183.0006）的患者成纤维细胞中 NOTCH（参见 164951）信号通路的组成部分，发现 JAG1（601920）大量产生以及随后的 NOTCH 激活，这种激活只能用野生型来逆转，而不能用野生型来逆转。 Fringe 催化死亡 CHSY1 构建体。 RNAi 敲低 CHSY1 可增强人胎儿成骨细胞的成骨作用，并显着上调人神经胶质母细胞瘤细胞中的 JAG2。斑马鱼胚胎中 chsy1 的反义吗啉敲除部分模拟了人类疾病（605282）；它增加了切迹输出并损害了骨骼、胸鳍和视网膜的发育。田等人（2010）得出结论，CHSY1 是一种分泌型 FRINGE 酶，在整个人类和鱼类胚胎发生过程中，特别是在肢体模式形成过程中，需要调整 NOTCH 信号传导。

▼ 分子遗传学

在 5 个患有 Temtamy 轴前短指综合征（TPBS; 605282）的近亲家庭中，包括最初由 Temtamy 等人描述的埃及家族（1998），李等人（2010）分析了候选基因 CHSY1，并鉴定了 5 个不同的纯合突变（分别为 608183.0001-608183.0005），这些突变在每个家族中与疾病共分离，并且在超过 150 个对照中未发现。

Tian 等人是来自约旦近亲家庭的 TPBS 兄妹（2010）鉴定了 CHSY1 基因（608183.0006）中 1 bp 缺失的纯合性。

▼ 动物模型

Mizuguchi 等人通过 RNA 介导的干扰和缺失诱变（2003）耗尽了秀丽隐杆线虫的软骨素合酶。阻断软骨素合成会导致早期胚胎发生中的胞质分裂缺陷。在软骨素耗尽的胚胎中经常观察到胞质分裂的逆转，细胞分裂最终停止，导致早期胚胎死亡。

李等人（2010）证明，在发育中的斑马鱼中，chsy1 功能的丧失和获得都会导致与患有 Temtamy 轴前短指综合征（TPBS; 605282）的人类患者相似的缺陷。观察到的缺陷包括体长缩短、胸鳍形成受损、神经颅软骨中线严重缺陷以及内耳上皮突起和半规管形成受损。李等人（2010）指出，chsy1 失活或过度表达后获得的惊人相似的斑马鱼表型可能解释了为什么在人类中，短指症可能是由导致 BMP 信号丢失或增加的突变引起的（参见 BMP1，112264）信号。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 手轴前短指综合症
CHSY1、30-BP DEL、NT55

一名来自埃及近亲家庭的男性先证者患有 Temtamy 轴前短指综合征（TPBS；605282），最初由 Temtamy 等人报道（1998），李等人（2010）鉴定了 CHSY1 基因外显子 1 中 30 bp 缺失（55-84del）的纯合性，删除了 10 个残基（G19_L28del）。在 150 多个对照中未发现该突变。

.0002 手轴前短指综合症
CHSY1，1-BP DEL，14G

在来自埃及近亲家庭的一名患有 Temtamy 轴前短指综合征（TPBS；605282）的男性先证者中，Li 等人（2010）鉴定了 CHSY1 基因外显子 1 中 1 bp 缺失（14delG）的纯合性，预计会导致移码和过早终止密码子。在 150 多个对照中未发现该突变。

.0003 手轴前短指综合症
CHSY1、GLN69TER

在来自土耳其近亲家庭的一名患有 Temtamy 轴前短指综合征（TPBS；605282）的姐妹和 2 名兄弟中，Li 等人（2010）鉴定了 CHSY1 基因外显子 1 中 205C-T 转换的纯合性，导致 gln69 到 ter（Q69X）取代。在 150 多个对照中未发现该突变。

.0004 手轴前短指综合症
CHSY1，IVS1AS，C-G，-3

一名来自斯里兰卡近亲家庭的 4 岁女孩患有 Temtamy 轴前短指综合征（TPBS；605282），最初由 Race 等人报道（2010），李等人（2010）鉴定了 CHSY1 基因内含子 1 中受体剪接位点颠倒（321-3C-G）的纯合性，预计会导致外显子 2 跳跃并导致移码和过早蛋白质截短。患者 CHSY1 转录物的电泳图证实了外显子 2 的跳跃。在超过 150 个对照中未发现该突变。

.0005 手轴前短指综合症
CHSY1，PRO539ARG

来自巴基斯坦近亲家庭的 2 名姐妹和一名兄弟患有 Temtamy 轴前短指综合征（TPBS；605282），最初由 Race 等人报道（2010），李等人（2010）鉴定了 CHSY1 基因外显子 3 中 1616C-G 颠换的纯合性，导致 CHSY1 软骨素 N-乙酰半乳糖氨基转移酶（CHGN）结构域内高度保守的残基发生 pro539 到 arg（P539R）的取代。未受影响的父母是杂合突变，而在 150 多个对照中未发现这种突变。

.0006 手轴前短指综合症
CHSY1，1-BP DEL，96C

Tian 等人在来自约旦近亲家庭的一对患有 Temtamy 轴前短指综合征（TPBS; 605282）的兄妹中，（2010）鉴定了 CHSY1 基因中 1 bp 缺失（96delC）的纯合性，引入移码导致第 34 位过早终止密码子，预计会产生严重截短的 CHSY1 蛋白，缺失两个催化结构域。 CHSY1 在患者成纤维细胞中检测不到，但在非携带者未受影响的同胞中以预期分子质量检测到。使用针对硫酸软骨素（CS）组的单克隆抗体对患者皮肤切片进行的免疫组织化学显示，与对照相比，患者的角质层、生发层和真皮层中的 CS 水平较低。