结直肠癌，易感性，2； CRCS2

结直肠癌，染色体 8q24 的易感性

细胞遗传学位置：8q24 基因组坐标（GRCh38）：8:116,700,001-145,138,636

有关结直肠癌的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 114500。

▼ 测绘

染色体 8q24 上的变异会增加患前列腺癌的风险（参见 HPC10, 611100）。由于该区域是结直肠癌（CRC） 和前列腺癌体细胞扩增的常见部位，Haiman 等人（2007） 分析了 1,807 名 CRC 患者和 5,511 名对照者的 6 个前列腺癌变异，发现 1 个 SNP，rs6983267，也与 CRC 显着相关（OR，1.22；p = 4.4 x 10（-6））。在控制 rs6983267 后，另外两个 SNP rs10808556 和 rs7013278 捕获了 CRC 的显着额外风险（分别为 p = 7.4 x 10（-3） 和 p = 9.9 x 10（-3））。结直肠癌和前列腺癌之间的变异风险分配存在显着差异。海曼等人（2007） 指出这些风险变异均位于染色体 8q24 上的 128.47 和 128.54 Mb 之间；尽管不知道该区域是否包含基因，但它确实包含高度保守的 DNA 片段和经过处理的假基因 POU5F1P1（参见 164177）。

汤姆林森等人（2007） 对 930 名家族性结直肠癌病例和 960 名对照者的 550,000 个标签 SNP 进行了全基因组关联研究，发现关联性最强的 SNP 是位于 8q24.21 的 rs6983267（p = 1.72 x 10（-7））。这一发现在另外 3 个 CRC 病例对照系列中得到了重复，涉及总共 7,334 名受影响个体和 5,246 名对照（总体 p = 1.27 x 10（-14）），杂合子和罕见纯合子的比值比分别为 1.27 和 1.47。对 1,477 名结直肠腺瘤患者和 2,136 名对照者进行的分析表明，结直肠癌的易感性是通过腺瘤的发展来介导的。汤姆林森等人（2007） 指出，由于 rs6983267 的等位基因频率在欧洲人群中约为 50%，因此与杂合性和纯合性相关的风险意味着该变异是约 20% CRC 的基础。

赞克等人（2007） 使用多阶段遗传关联方法，包括 7,480 名 CRC 个体和 7,779 名对照个体，并在染色体 8q24 上鉴定出与 CRC 相关的标记（rs10505477 或 rs6983267）。该关联在另外 2,199 名受影响个体和 2,401 名对照个体中得到了复制； 8q24 位点的所有 7 项研究的总结非常显着（OR，1.17；p = 3.16 x 10（-11））。赞克等人（2007）指出8q24有2个ORF：DQ515897，一个未表征的基因；和 DQ486513，转录因子 POU51FP1 的假定假基因。

在鉴定结直肠癌易感性等位基因的全基因组关联研究的第一阶段，Tomlinson 等人（2008） 对 940 例家族性结直肠肿瘤病例（627 例结直肠癌病例，313 例高危腺瘤）和 965 例对照病例中的 550,163 个 tagSNP 进行了基因分型。他们发现染色体 8q24 上的 SNP rs6983267 与结直肠癌易感性之间存在很强的关联（P = 7.0 x 10（-11））。

在一项旨在识别与结直肠癌风险相关的基因座的全基因组关联研究中，Tenesa 等人（2008） 在第 1 阶段中，对 1,012 个早发苏格兰结直肠癌病例和 1,012 个对照中的 555,510 个 SNP 进行了基因分型。在第 2 阶段中，作者对 2,057 个苏格兰病例和 2,111 个对照中的 15,008 个排名最高的 SNP 进行了基因分型。然后，作者对来自 7 个人群的 14,500 个病例和 13,294 个对照的 1 期和 2 期联合分析中排名最高的 5 个 SNP 进行了基因分型。他们复制并精细绘制了 8q24（rs7014346） 处的关联（比值比 = 1.19；p = 8.6 x 10（-26））。

耶格尔等人（2008） 使用新一代测序技术对 39 例晚期前列腺癌病例和 40 例欧洲血统的对照染色体 8q24 上的 136 kb 区域进行了重测序分析。该研究得出了该区域内常见 SNP 的综合目录，包括 442 个新 SNP，以及整个区域的连锁不平衡模式。耶格尔等人（2008） 表明他们的结果对于选择 SNP 来精细定位前列腺癌和结直肠癌 8q24 中的关联信号以及研究选定常见变异的功能后果将很有用。

波梅兰茨等人（2009） 提供的证据表明，含有 rs6983267 变体的区域是转录增强子，rs6983267 的等位基因差异性地结合转录因子 7-like 2（TCF7L2; 602228），并且风险区域与 MYC（190080） 原癌基因发生物理相互作用。 。波梅兰茨等人（2009） 得出的结论是，他们的数据为这种非蛋白质编码风险变异背后的生物学机制提供了强有力的证据。

图帕宁等人（2009）报道rs6983267的风险等位基因G在结直肠癌发展过程中显示拷贝数增加。他们的计算机算法称为增强子元素定位器（EEL），识别出包含 rs6983267 的增强子元素。该元件驱动报告基因的表达，其模式与关键 CRC 途径 Wnt 的调节一致（参见 164820）。 rs6983267 影响 Wnt 调节的转录因子 TCF4（TCF7L2） 的结合位点，风险等位基因 G 在体外和体内表现出更强的结合。全基因组 ChIP 测定显示该元件是 1 Mb MYC 内最强的 TCF4 结合位点。图帕宁等人（2009）无法显示rs6983267基因型和MYC表达之间的明确相关性。

索特洛等人（2010） 孤立确定 rs6983267 位于 MYC 基因的功能性 TCF4 结合增强子元件内。他们发现，无论存在还是不存在β-连环蛋白/TCF4，rs6983267 的 T 等位基因始终比 G 等位基因更大程度地刺激 MYC 报告基因的活性。 rs6983267的影响不大，但重复性很高，p小于0.0022。