酪蛋白激酶 I，δ； CSNK1D

HGNC 批准的基因符号：CSNK1D

细胞遗传学位置：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:82,239,019-82,273,750（来自 NCBI）

▼ 说明

CSNK1D 基因编码酪蛋白激酶 I 的亚型，这是一种普遍存在的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，构成真核细胞中大部分激酶活性，分布在细胞核、细胞质和膜部分（Kusuda 总结）等人，1996）。 CSNK1D 在大脑中富集（Zhou 等人的总结，2010）。

▼ 克隆与表达

格雷夫斯等人（1993）克隆了全长大鼠 CKI-δ cDNA。

楠田等人（1996）分离并测序了人酪蛋白激酶 I 的 cDNA 克隆。鉴定了 415 个氨基酸的开放解读码组，显示与大鼠 CKI-δ 97% 同源性；在 284 个氨基酸的激酶结构域内，这两个氨基酸是相同的。人类CSNK1D激酶结构域的氨基酸序列与参与DNA链断裂修复的酵母酶的相似性支持了人类基因产物通过切除和重组修复在DNA代谢中发挥作用的推测。

▼ 测绘

鱼等人（1995）通过荧光原位杂交将人类 CKI-δ 基因座定位到 17q25。

Kusuda 等人通过荧光原位杂交和 PCR 分析人类/啮齿动物杂交细胞组（1996）将 CSNK1D 对应到 17q25.2-q25.3。

▼ 基因功能

洛德等人（2011）使用酵母转运测定来证明内质网（ER）衍生的囊泡在到达高尔基体之前保留其外壳。高尔基体相关激酶 Hrr25p 是一种 CKI-δ 直系同源物，然后磷酸化 Sec23p（参见 610511）/Sec24p（参见 607183）复合物。囊泡融合和出芽分别需要外壳磷酸化和去磷酸化。此外，洛德等人（2011）表明 Sec23p 以顺序方式与不同的结合伙伴相互作用，包括束缚因子复合物 TRAPPI（参见 610397）和 Hrr25p，以确保 ER-高尔基体交通的方向性并防止 COPII 囊泡与急诊室。洛德等人（2011）指出这些事件在哺乳动物细胞中是保守的。

▼ 分子遗传学

徐等人（2005）鉴定了 CSNK1D 基因（T44A; 600864.0001）中的 thr44-to-ala 突变，该突变与 3 代家庭中的家族性晚期睡眠阶段综合征 2（FASPS2; 615224）共分离。突变激酶在体外表现出酶活性降低。携带人类CKI-δ-T44A基因的转基因果蝇表现出昼夜节律延长的表型。相比之下，携带相同突变的转基因小鼠的昼夜节律周期较短，其表型类似于人类 FASPS。徐等人（2005）表明 CKI-δ 是哺乳动物时钟的核心组成部分，哺乳动物和果蝇时钟可能具有不同的调节机制，尽管它们的各个组成部分具有高度保守的性质。

布伦南等人。 Xu等（2013）发现该家族中有5名FASPS2突变携带者（2005）患有有先兆或无先兆的偏头痛。一名没有 FAPSS 的突变携带者也患有偏头痛。然而，3名携带者后代但未携带该突变的家庭成员也患有偏头痛。体外功能表达研究表明，与野生型相比，T44A 突变酶的激酶活性显着降低。携带T44A突变的转基因小鼠在用偏头痛触发剂硝酸甘油治疗后对疼痛更加敏感，并且表现出皮质扩散抑制的阈值降低（这被认为是偏头痛先兆的生理类似物），以及皮质扩散期间更大的动脉扩张沮丧。突变酶显示 GJA1（121014）的磷酸化降低，GJA1 是星形胶质细胞信号传导的介质。来自突变小鼠的星形胶质细胞显示出自发和诱发的钙信号传导增加，这可能是与皮质扩散抑制相关的一些血管变化的基础。这些结果表明 CSNK1D 活性降低可能导致偏头痛的发病机制。患有或不患有偏头痛的 FASPS2 的第二个家庭的受影响成员在 CSNK1D 基因中携带不同的杂合突变（H46R; 600864.0002）。

▼ 动物模型

周等人（2010）发现，与野生型小鼠相比，前脑和纹状体中 Csnk1d 基因定向过度表达的小鼠表现出多动、焦虑减少、冲动增加以及筑巢行为缺陷。突变小鼠对多巴胺受体刺激也表现出矛盾的反应，在注射安非他明或哌醋甲酯和某些多巴胺激动剂后表现出活动减退。 Csnk1d 过表达还与 DRD1（126449）和 DRD2（126450）受体水平下调相关。这些小鼠的行为特征让人想起在人类注意力缺陷多动障碍（ADHD；143465）中观察到的症状和药物反应。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 高级睡眠阶段综合症，家族性，2
CSNK1D、THR44ALA

Xu 等人在一个 3 代家族中分离出常染色体显性家族性晚期睡眠阶段综合征 2（FASPS2；615224）（2005）鉴定了 CSNK1D 基因中的杂合 A 到 G 转变，导致 thr44 到 ala 取代（T44A）。这种突变发生在果蝇 CKI 中哺乳动物 CKI 保守的残基上，并且在 250 多个对照 DNA 样本中未发现。

布伦南等人。 Xu等（2013）发现该家族中有5名FASPS2突变携带者（2005）患有有先兆或无先兆的偏头痛。一名没有 FAPSS 的突变携带者也患有偏头痛。然而，3名携带者后代但未携带该突变的家庭成员也患有偏头痛。布伦南等人（2013）指出 T44A 取代发生在高度保守的残基处，并且在 2,600 多个对照染色体中未发现。体外功能表达研究表明，与野生型相比，T44A 突变酶的激酶活性显着降低。携带T44A突变的转基因小鼠在用偏头痛触发剂硝酸甘油治疗后对疼痛更加敏感，并且表现出皮质扩散抑制的阈值降低（这被认为是偏头痛先兆的生理类似物），以及皮质扩散期间更大的动脉扩张沮丧。突变酶显示 GJA1（121014）的磷酸化降低，GJA1 是星形胶质细胞信号传导的介质。来自突变小鼠的星形胶质细胞显示出自发和诱发的钙信号传导增加，这可能是与皮质扩散抑制相关的一些血管变化的基础。这些结果表明 CSNK1D 活性降低可能导致偏头痛的发病机制。睡眠改变与偏头痛之间的关系尚不清楚。

.0002 家族性高级睡眠阶段综合症，2
CSNK1D、HIS46ARG

Brennan 等人在患有家族性晚期睡眠阶段综合征 2（FASPS2; 615224）的家庭成员中（2013）发现了 CSNK1D 基因中的杂合突变，导致高度保守的残基处发生 his46 到 arg（H46R）的取代。在超过 2,600 条对照染色体中未发现该突变。只有 1 名没有突变的家庭成员患有偏头痛。体外功能表达研究表明，与野生型相比，H46R 突变酶的激酶活性降低了 53%。