低密度脂蛋白受体相关蛋白 8； LRP8

载脂蛋白 E 受体 2； APOER2

HGNC 批准的基因符号：LRP8

细胞遗传学位置：1p32.3 基因组坐标（GRCh38）：1:53,242,364-53,328,070（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

载脂蛋白 E（APOE; 107741） 是一种 34 kD 亲脂性蛋白，介导含 APOE 脂蛋白与低密度脂蛋白受体（参见 LDLR; 606945）和极低密度脂蛋白受体（VLDLR; 192977）的高亲和力结合。 Kim 等人通过基于 LDLR 和 VLDLR 之间高度保守区域的简并寡核苷酸筛选人胎盘 cDNA 文库（1996） 鉴定了编码 APOE 受体 2（APOER2） 的 cDNA。预测的 963 个氨基酸蛋白包含假定的 41 个氨基酸信号序列和 5 个类似于 LDLR 和 VLDLR 的功能域。 APOER2 似乎对含有 APOE 的配体具有特异性：表达 APOER 的 LDLR 缺陷哺乳动物细胞以高亲和力结合富含 APOE 的 β-VLDL，但以低得多的亲和力结合 LDL 和 VLDL。 Northern 印迹分析显示 APOER2 在大脑和胎盘中以 4.5-和 8.5-kb mRNA 的形式表达。

▼ 基因功能

大脑皮层和小脑中神经元的分层需要 颤蛋白（RELN; 600514）（一种细胞外基质蛋白）和哺乳动物残疾（DAB1; 603448）（一种激活酪氨酸激酶的胞质蛋白）。 Trommsdorff 等人通过小鼠定向破坏实验（1999） 表明还需要 2 种细胞表面受体 VLDLR 和 APOER2。两种受体均在其细胞质尾部结合 Dab1，并在与表达 Reln 的层相邻的皮质层和小脑层中表达。在缺乏 Vldlr 和 Apoer2 基因的敲除小鼠中，Dab1 表达上调。这些动物中皮质层的倒置、小脑叶状结构的缺失以及浦肯野细胞的迁移精确地模仿了缺乏 Reln 或 Dab1 的小鼠的表型。这些发现为 LDL 受体基因家族建立了新的信号传导功能，并表明 VLDLR 和 APOER2 参与将细胞外 RELN 信号传递至由 DAB1 启动的细胞内信号传导过程。

Hiesberger 等人使用体外结合实验（1999） 表明 Reln 直接且特异性地结合 Vldlr 和 ApoER2 的胞外结构域。 Vldlr 和 ApoER2 配体结合的阻断与 颤蛋白 诱导的 Dab1 酪氨酸磷酸化的丧失相关。通过蛋白质印迹分析，他们证明缺乏 Reln 或 Vldlr 和 ApoER2 的小鼠（Trommsdorff et al., 1999） 表现出微管稳定蛋白 tau 的磷酸化水平显着增加（MAPT; 157140）。希斯伯格等人（1999） 得出结论，Reln 通过 Vldlr 和 ApoER2 发挥作用，调节神经元中 Dab1 酪氨酸磷酸化和微管功能。

森图克等人（2011） 表明，神经元引导信号 ephrin B 蛋白对于大脑层状结构发育过程中的 颤蛋白 信号传导至关重要。他们表明 ephrin B 与 颤蛋白 存在遗传相互作用。值得注意的是，复合小鼠突变体（Efnb2（600527） 或 Efnb3（602297） 的 Reln 杂合子无效）和三重 Efnb1（300035）/Efnb2/Efnb3 敲除显示出神经元迁移缺陷，重现了在小鼠新皮质、海马体和小脑中观察到的神经元迁移缺陷。卷轴小鼠。从机制上讲，Senturk 等人（2011） 表明 颤蛋白 与肝配蛋白 B 的胞外结构域结合，后者在膜上与神经元中的 VLDLR 和 ApoER2 结合。 ephrin B 的聚集会导致 Dab1 的募集和磷酸化，这对于 颤蛋白 信号传导是必需的。相反，肝配蛋白 B 功能的丧失会严重损害 颤蛋白 诱导的 Dab1 磷酸化。重要的是，在没有 颤蛋白的情况下，ephrin B 的激活可以挽救 reeler 神经元迁移缺陷。森图克等人（2011） 得出的结论是，他们的结果确定 ephrin B 是 颤蛋白 受体/信号通路的重要组成部分，可在神经系统发育过程中控制神经元迁移。

▼ 基因结构

金等人（1997） 报道 APOER2 基因包含 19 个外显子，跨度约为 60 kb。选择性剪接产生多个转录物，编码受体，在配体结合域中具有不同数量的富含半胱氨酸的重复序列。

▼ 测绘

金等人（1997）通过体细胞杂交分析和荧光原位杂交将APOER2基因定位到1p34。

▼ 分子遗传学

在美国，胎儿生长受限（FGR） 每年影响超过 200,000 例妊娠，与围产期死亡率和发病率增加有关，并且与没有 FGR 的婴儿相比，患有 FGR 的婴儿的长期健康状况较差。为了研究遗传因素在这种复杂性状发展中的作用，Wang 等人（2006） 在 2 个孤立研究样本中进行了出生体重和 FGR 的候选基因关联研究。他们首先研究了来自 41 个候选基因的 68 个 SNP 的母体基因型与胎儿生长之间的关联，样本中选取了 204 名黑人妇女，这些妇女参加了之前的先兆子痫研究（189800），其中 92 人患有先兆子痫。他们发现 LRP8 基因中的 S​​NP rs2297660 与出生体重之间存在显着关联。随后，他们在 1,094 名黑人女性的更大孤立样本中复制了这种关联；在此样本中观察到 LRP8 和 FGR 之间类似的关联。 “A” rs2297660 等位基因与较高的标准化出生体重和较低的 FGR 风险相关。在加性遗传模型下，“A”的每个额外副本都会增加。等位基因将 FGR 的风险降低了 33%。

Wang 等人在 428 个核心家族的全基因组连锁扫描中（2004） 在 1p36-p34（MCI1; 608446） 上确定了早发心肌梗死（MI） 的一个显着遗传易感性位点。沉等人（2007） 通过一项基于人群的关联研究分析了该基因座中的候选基因，该研究涉及来自这些核心家族的 381 例早发冠状动脉疾病（CAD） 和/或 MI 的先证者和 560 例通过冠状动脉造影未检测到狭窄的对照。通过使用基于人群和基于家庭的设计，LRP8 中的非保守替代 R952Q（602600.0001） 与过早 CAD 和/或 MI 的易感性显着相关。结果在其他 3 个人群中的 2 个中得到了重复。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 心肌梗塞，易感性，1
LRP8、ARG952GLN

沉等人（2007） 确定了 LRP8 中 arg952 到 gln（R952Q） 的错义变化与早发冠状动脉疾病和/或心肌梗死的易感性之间的关联（MCI1; 608446）。转染测定表明，LRP8 的 R952Q 变体通过氧化低密度脂蛋白增加了 p38 丝裂原激活蛋白激酶（600289） 的激活。