线粒体 DNA 缺失综合征 4B（MNGIE 型）； MTDPS4B

与 POLG 相关的线粒体神经胃肠脑病综合征
MNGIE，POLG 相关

有证据表明，表现为神经胃肠道脑病（MNGIE） 的线粒体 DNA 耗竭综合征 4B（MTDPS4B） 是由染色体上 POLG 基因（174763） 的复合杂合突变引起的15q26。

另请参见 MTDPS1（603041），了解由胸苷磷酸化酶基因（TYMP; 131222） 隐性突变引起的 MNGIE 的更常见形式。

▼ 说明

线粒体 DNA 耗竭综合征 4B（MTDPS4B） 是一种常染色体隐性遗传进行性多系统疾病，临床特征为慢性胃肠道运动障碍和假性梗阻、恶病质、进行性外眼肌麻痹（PEO）、轴突感觉性共济失调神经病和肌肉无力（van Goethem 等，2003 ）。

有关常染色体隐性 mtDNA 耗竭综合征遗传异质性的讨论，请参阅 MTDPS1（603041）。

▼ 临床特征

维辛等人（2002） 报道了 2 姐妹在 15 岁时出现步态不稳和胃肠道吸收不良。其他特征包括肌电图神经源性改变、周围神经病变、眼肌麻痹和弥漫性肌无力。这种疾病与因 TYMP 基因（131222） 突变而导致的线粒体胃肠道脑病（MNGIE） 没有区别，但 MRI 上未发现白质脑病且胸苷磷酸化酶活性轻度降低（对照的 42%）。此外，其中1名患者未发现TYMP或DNT2（605292）基因突变。维辛等人（2002） 认为这种情况可能是由于核基因突变导致基因组间信号传导缺陷所致。

范·戈特姆等人（2003） 对 Vissing 等人报告的患者进行了随访（2002）。特征包括慢性胃肠道假性梗阻、PEO、轴突感觉共济失调神经病、肌无力和恶病质。脑部核磁共振检查正常。肌肉活检显示很少有参差不齐的红色纤维、细胞色素 C 氧化酶阴性纤维、呼吸链复合物 I 和 IV 的酶活性降低、mtDNA 耗尽以及多个 mtDNA 缺失。

佐丹奴等人（2009） 报道了一名新生儿因 POLG 基因复合杂合突变（174763.0006 和 174763.0021）而患有先天性肌病和胃肠道假性梗阻。他出现严重肌张力低下和全身肌肉无力，需要通气辅助和全肠外营养。通过听觉诱发电位检测到听力损失，脑部 MRI 显示脑室轻度增大，但未发现白质脑病。他还出现严重腹胀和肠道功能减退。 MRI 显示肠道明显扩张，无机械性梗阻。其他特征包括耳朵位置低、听力损失和双侧马蹄内翻足。实验室研究显示存在低血糖、低镁血症和低钾血症；乳酸正常，肝酶未见异常。骨骼肌活检显示散在、肥大的 COX 缺陷纤维，肌肉中 mtDNA 明显缺失（与对照相比减少 93%）。患者20天后因呼吸衰竭死亡。除了肠外营养造成的损害外，没有出现任何肝损害。对肠道的分析表明，线粒体 DNA 的消耗主要局限于固有肌层的外层。

库尔特等人（2010） 报道了 2 名不相关的患者，一名女孩和一名男孩，其 mtDNA 耗竭与 MNGIE 和累及肝脏的 Alpers 综合征的特征相关（MTDPS4A; 203700）。两者的 POLG 基因均存在复合杂合突变（两者分别为 P1073L（174763.0022）、A467T（174763.0002） 和 G848S（174763.0006））。两名患者均表现出发育迟缓。该女孩出生时肌张力低下，后来出现身材矮小、神经感觉性听力损失、乳糜泻、肝功能障碍伴肝纤维化、胃肠道假性梗阻伴运动障碍。脑部 MRI 显示基底神经节和丘脑信号异常。她9岁时去世。 RT-PCR 显示肝组织中 mtDNA 严重缺失（与对照相比，线粒体 DNA 缺失 72.1%）。该男孩生长发育不良、肌张力低下、癫痫发作和肠道蠕动不足，并在 10 个月大时死亡。肌肉组织显示 mtDNA 耗尽（64%）。库尔特等人（2010） 强调了与隐性 POLG 突变相关的表型变异，并指出可能会出现各种体征和症状。

▼ 分子遗传学

Vissing 等人在 2 名具有 MNGIE 特征但无白质脑病的姐妹中未发现 TYMP 基因突变（2002），范·戈特姆等人（2003） 鉴定了 POLG 基因中 3 个突变的复合杂合性：T251I（174763.0007） 和 P587L（174763.0011）（在同一等位基因上为顺式），以及 N864S（174763.0012）（为反式）。