小脑性共济失调、耳聋和嗜睡症，常染色体显性遗传; ADCADN

有证据表明常染色体显性小脑性共济失调、耳聋和嗜睡病（ADCADN） 是由染色体 19p13 上 DNMT1 基因（126375） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

ADCADN 是一种常染色体显性神经系统疾病，其特征是成人发病的进行性小脑共济失调、发作性睡病/猝倒、感音神经性耳聋和痴呆。更多变化的特征包括视神经萎缩、感觉神经病、精神病和抑郁症（Winkelmann 等人，2012 年总结）。

▼ 临床特征

梅尔伯格等人（1995） 报道了一个 4 代瑞典家系，其中 5 人患有小脑性共济失调和感音神经性耳聋。 5 名患者中有 4 名还患有嗜睡症。这 4 人中，有 2 人患有糖尿病，而家庭中另外 2 名其他健康成员也患有糖尿病。随着疾病的进展，出现视神经萎缩、其他神经系统异常和精神症状。 1 例肌肉活检的生化研究表明线粒体功能障碍，通常产生最高速率的底物 ATP 产量减少。遗传为常染色体显性遗传。

梅尔伯格等人（1999） 提供了 Melberg 等人报道的瑞典家庭 4 名成员的后续行动（1995）。 50 岁后，其中 1 名患者出现原始反射、假性延髓征、失禁、反射亢进和足底伸肌反应。他患有视神经萎缩、白内障、眼球震颤、共济失调、痉挛、头部震颤、静止性震颤和精神恶化。他还患有感觉运动性多发性神经病。其他 3 名患者的病情也出现进展。连续脑成像显示小脑和脑萎缩迅速进展。还存在脑干萎缩、第三脑室明显增大、橄榄核凸出消失以及皮质-白质分化消失。 1 名患者尸检显示基底节和丘脑铁含量增加，脑干和小脑神经元丢失。几个候选基因中 CAG 重复扩增的分子分析结果为阴性。

温克尔曼等人（2012） 报道了另外 3 个患有常染色体显性小脑性共济失调、耳聋和嗜睡症的家族。其中 1 个家庭来自美国，2 个家庭来自意大利。其中一名意大利先证者患有散发性疾病，之前没有类似疾病的家族史。这名意大利患者在 42 岁时出现嗜睡症/猝倒症，随后出现听力丧失、记忆问题和抑郁、下肢淋巴水肿、46 岁时小脑共济失调、47 岁时周围感觉神经病变、55 岁时出现视神经萎缩。 ） 下丘脑分泌素-1（HCRT; 602358） 较低，脑脊液 tau 蛋白（MAPT; 157140） 较高。他的三个女儿之一患有嗜睡症。

▼ 遗传

Melberg 等人报道的小脑性共济失调、耳聋和嗜睡症在家族中的遗传模式（1995）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Winkelmann 等人在 4 个患有常染色体显性小脑性共济失调、耳聋和发作性睡病的家庭的受影响成员中（2012） 在 DNMT1 基因（126375.0003-126375.0005） 的外显子 21 中发现了 3 个不同的杂合突变。第一个突变是通过外显子组测序鉴定的。其中一个家庭是梅尔伯格等人之前报道过的瑞典家庭（1995、1999）。