GLI-Kruppel 家族成员 2； GLI2

癌基因GLI2

HGNC 批准的基因符号：GLI2

细胞遗传学位置：2q14.2 基因组坐标（GRCh38）：2:120,735,868-120,992,653（来自 NCBI）

▼ 说明

GLI2 基因编码参与 SHH（600725）信号转导的椎体转录因子（Roessler et al., 2003）。

▼ 克隆与表达

GLI 基因（165220）因其在大脑胶质瘤中扩增而被发现并得名。 GLI cDNA克隆的测序显示存在5个通过组氨酸-半胱氨酸连接的串联锌指，这表明该基因属于与Kruppel（Kr）相关的锌指基因家族。果蝇基因 Kr 是分割基因间隙类的成员； Kr 突变胚胎中胸段和前腹段无法形成。这向鲁珀特等人建议（1988）这一类的其他基因可能在正常或疾病状态下很重要。事实上，其他在肿瘤形成中重要的基因，如 NMYC（164840）、LMYC（164850）、HER2（164870）和 NRAS（164790），已部分通过其与先前鉴定的癌基因的同源性而被鉴定。因此，鲁珀特等人（1988）使用编码锌指区域的 GLI cDNA 片段来分离相关的人类序列。以这种方式鉴定了六个不同的基因座。部分测序表明，每个开放解读码组都能够编码具有 H-C 连接的指。发现这些序列中的大多数在几种成人组织中表达。 Ruppert 等人在杂交研究中使用来自人类-啮齿动物杂交组的 DNA，探针代表 6 个不同基因座（通过 RNA 表达模式和物种保护来识别为不同基因座）（1988）证明这6个位点位于5条不同的染色体上：GLI2与2号染色体上的NMYC一致； GLI3（165240）与表皮生长因子受体（131550）位于 7 号染色体上； HKR1（165250）和 HKR2（165260）在 19 号染色体上带有 APOE（107741）； HKR3（165270），NRAS 位于 1 号染色体上； HKR4（165280）与 MYC（190080）位于 8 号染色体上。

罗斯勒等人（2005）表明人 GLI2 含有以前未描述的 5 引物序列，将 N 末端延长了额外的 328 个氨基酸。全长 GLI2 蛋白含有 1,586 个氨基酸。全长 GLI2 的体外转录活性比 GLI2-δ-N（之前被认为代表整个 GLI2 蛋白）低 30 倍，揭示了由 4 个外显子编码的 N 末端阻遏结构域的存在。 GLI2-δ-N 包含 1,258 个氨基酸，缺乏 N 末端阻遏结构域。

▼ 基因结构

罗斯勒等人（2005）确定GLI2基因至少含有13个外显子。

▼ 测绘

鲁珀特等人（1988）将 GLI2 基因定位到 2 号染色体。通过荧光原位杂交，Matsumoto 等人（1996）改进了 GLI2 基因在染色体 2q14 上的分配。

▼ 基因功能

罗斯勒等人（2005）表明 GLI2-δ-N 在体内表现出有效的转录活性：在小鼠皮肤中过度表达导致形成类似于基底细胞癌的刺猬孤立上皮向下生长，这在人类中与组成性刺猬信号传导有关。根据已知的人类 GLI2 突变影响的功能域，突变的 GLI2 蛋白表现出功能丧失或显性失活。此外，N 末端的缺失消除了突变体 GLI2 的显性失活活性，表明该结构域可能是致病性 GLI2 转录抑制活性所必需的。罗斯勒等人（2005）得出结论，N 端转录阻遏结构域可能在调节野生型 GLI2 的功能中发挥关键作用，并且可能对于与人类疾病相关的 GLI2 突变体的显性失活活性至关重要。

赵等人（2017）发现 Gli2（主要的 Hedgehog 通路转录效应子）在小鼠乳腺基质细胞内发挥作用，通过激活调节上皮干细胞以及促乳腺激素雌激素和生长受体的因子的表达来指导激素响应性生态位信号传导程序激素（GH1；139250）。尽管之前的研究表明干细胞缺陷与人类疾病有关，但赵等人的工作（2017）表明，生态位功能障碍也可能导致疾病，可能与人类疾病有关，特别是与垂体激素缺乏相关的乳房生长发病机制（见 613038）。

▼ 分子遗传学

前脑无裂畸形9

Roessler 等人在前脑无裂畸形（HPE9; 610829）范围内具有独特表型的 2 个家族的受影响成员中（2003）鉴定了 GLI2 基因中的杂合截短突变（W441X, 165230.0002 和 1-bp del, 165230.0001）。主要临床特征包括垂体前叶形成缺陷和全垂体功能减退，伴或不伴明显的前脑裂异常，以及 HPE 样中面发育不全。 GLI2 是 3 种脊椎动物转录因子之一，是 Sonic Hedgehog（SHH；600725）信号转导的必需介体。 SHH 信号减弱与前脑无裂畸形有关； SHH 基因突变会导致 HPE3（142945）。分泌的 SHH 蛋白是形成腹侧前脑的关键因素，也是将原始眼区和大脑分为两个不同部分所必需的。罗斯勒等人（2003）指出，在 Pallister-Hall 综合征（PHS; 146510）患者中，由于 GLI3 基因（165240）突变引起，偶尔会出现垂体发育不全和/或前脑无裂畸形，这与 GLI3 也参与介导SHH 信号位于腹侧前脑。

罗斯勒等人（2005）重新检查了 Roessler 等人确定的突变的体外后果（2003）鉴于先前未知的 N 末端阻遏结构域的发现。两种突变均导致内在转录活性丧失，与 C 端激活结构域的丧失一致。然而，当与野生型 GLI2 共表达时，1 个突变（165230.0001）导致显性失活效应。

拉希莫夫等人（2006）报道了 4 名具有与杂合 GLI2 错义突变相关的 HPE 样表型的患者，其中包括 1 名女孩，她是 GLI2（165230.0003）和 PTCH1（601309.0012）突变的双杂合子。由于 PTCH1 基因突变已在其他前脑无裂畸形患者（HPE7；610828）中发现，因此该患者 GLI2 基因突变的病因尚不清楚。

贝尔托拉西尼等人（2012）报道了 6 名不相关的巴西患者，其 HPE9 的不同表现是由 GLI2 基因杂合突变引起的（参见，例如，165230.0004-165230.0007）。这些患者是从 110 名患有不同颅面异常的个体中筛选出来的，这些人都经过专门筛查 GLI2 基因突变。 GLI2突变患者的表型范围很广，从孤立性唇裂/腭裂伴多指畸形，到鳃弓异常，再到半叶前脑无裂畸形。一些患者颞下颌关节和第一鳃弓衍生物明显受累。仅 1 名患者出现神经发育迟缓。其中 3 种突变遗传自一位症状非常轻微的母亲，1 种突变是从头发生的。

卡勒-琼斯综合症

Franca 等人在 3 个不相关家庭的受累成员中发现了不同的 Culler-Jones 综合征（CJS; 615849）表现，主要是轴后多指畸形和垂体功能减退症（2010）在 GLI2 基因（165230.0009-165230.0011）中鉴定出 3 个不同的杂合移码或截短突变。一些突变携带者受到轻微影响或不受影响，表明外显率不完全且表达性可变。所有垂体功能减退症患者都至少患有生长激素缺乏症和异位垂体后叶。受影响更严重的个体缺乏其他垂体激素，其中 1 名患者缺乏抗利尿激素（ADH）。大多数突变携带者患有轴后多指症；没有患者有 HPE 证据。弗兰卡等人（2010）表明，在该表型中观察到的不完全外显率和高度可变的表达性是由结合多种环境和遗传因素的复杂遗传模式造成的，例如其他基因座的变异或双基因遗传。

▼ 动物模型

格拉赫乔克等人（2000）表明，在皮肤角质形成细胞中过度表达 Gli2 的转基因小鼠，或称 Gli2（tg）小鼠，会产生多发性基底细胞癌（BCC）。这些结果表明 Gli2 是皮肤中的一种强效致癌基因，并表明该转录因子在人类基底细胞癌的发展中发挥着关键作用。此外，他们发现皮肤中 Gli2 的过度表达会导致多个 Sonic hedgehog 靶基因的激活，这是人类 BCC 的一个特征。他们提出，无论基因改变在人类 BCC 中引发不受控制的 SHH 信号传导，GLI2 在这些肿瘤的发生中都起着核心作用。

德皮安托等人（2010）发现，在 Gli2（tg）小鼠的表皮出现病变之前，角蛋白 17（KRT17; 148069）的表达被诱导。 Gli2（tg）小鼠中Krt17的缺失降低了炎症反应和有丝分裂活性细胞的频率，并且可以更好地保存皮肤屏障功能。 Gli2（tg） Krt17 -/- 皮肤中 Krt17 的缺失与 T 辅助细胞 1（Th1）促炎性 T 细胞和 Th17 抗菌 T 细胞的减少以及 Th2 抗炎标记物的诱导相关。 Krt17 的缺失还下调了 BCC 相关的基质金属蛋白酶（例如 MMP3；185250）并使细胞因子表达的改变正常化。佛波酯处理增强了 Gli2（tg）细胞的增殖，但不增强 Gli2（tg） Krt17 -/- 细胞的增殖。德皮安托等人（2010）得出结论，KRT17 在调节刺猬驱动的基底细胞样皮肤肿瘤的免疫反应中发挥作用。

米尔等人（2003）发现 Gli2 缺失小鼠表现出总体正常的表皮分化，但与 Shh 缺失小鼠一样，它们表现出毛囊发育停滞，细胞增殖和 Shh 响应基因表达减少。 Gli2 的组成型活性形式（而非野生型 Gli2）激活了 Shh 反应性基因表达并促进了 Shh 缺失皮肤中的细胞增殖。

Purcell 等人使用微阵列分析和原位杂交（2009）表明Gli2在小鼠颞下颌关节（TMJ）发育过程中表达，特别是在髁突和椎间盘中表达。 Gli2 -/- 小鼠胚胎表现出颞下颌关节异常，缺失颞下颌关节盘和异常的软骨形成分化。从软骨细胞祖细胞中条件性删除 Smo（601500）（TMJ 发育过程中表达的另一种 Hh 信号成分）的小鼠形成了形态与野生型相似的完整圆盘，但所得结构未能与髁突分离。结果表明，Hh 信号传导在 TMJ 盘形成的 2 个不同步骤中是必需的：TMJ 盘形成的起始以及软骨形成分化形成下关节腔后的盘-髁分离。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 前脑无裂 9
GLI2、1-BP DEL、NT2274

Roessler 等人在患有具有前脑无裂畸形特征的垂体异常家族的连续 4 代受影响成员中（HPE9; 610829）（2003）鉴定了 GLI2 基因中核苷酸 2274 处 1 bp 缺失的杂合性。这种疾病是通过未受影响的突变携带者遗传的。据报道，第一代已故男性除了多指畸形外，还患有唇裂和腭裂。第四代先证者有面中部发育不全、唇裂和腭裂修复、轴后多指畸形、MRI 上显示垂体缺失，伴有全垂体功能减退症。女性先证者的男性双胞胎兄弟患有全垂体功能减退症。其中一名在 5 个月大时死亡，患有中线唇裂、腭裂、眼距过低、中面部平坦、垂体缺失和胼胝体部分发育不全。先证者（第三代）的父亲和姑妈智力正常，轴后多指可能代表缩微形态。在先证者、幸存的双胞胎兄弟、父亲和姑妈中发现了 1-bp 缺失。

Roessler 等人的体外功能表达研究（2005）表明，当与野生型 GLI2 共表达时，2274del1 突变会导致显性失活效应。

弗兰卡等人（2010）将此突变称为 Tyr1086fsTer42。

.0002 前脑无裂 9
GLI2、TRP441TER

弗兰卡等人（2010）指出该突变是 trp441 到 ter（W441X）的替换。

Roessler 等人在患有具有前脑无裂畸形特征的垂体异常的男性（HPE9; 610829）中（2003）鉴定出 GLI2 基因中的杂合 339G-A 转变，导致 trp113 到 ter（W113X）突变。患者患有双侧唇腭裂、小头畸形、眼距过低、单中切牙、轴后六指畸形、生长激素缺乏伴垂体发育不全，没有其他明显的前脑异常。该患者的妹妹的 DNA 无法用于分析，尸检时发现其患有眼距低下、单鼻孔、腭和上颌发育不良、手指正常、垂体前叶缺失、脑叶 HPE 和脑积水。父母双方均不存在这种突变，这与嵌合现象一致。

Roessler 等人的体外功能表达研究（2005）表明W113X突变导致功能丧失，但与野生型GLI2共表达时没有显性失活效应。这些发现表明单倍体不足是该患者的疾病机制。

.0003 前脑无裂 9
GLI2、ARG151GLY

Rahimov 等人在一名具有前脑无裂畸形表型（HPE9; 610829）的 5 岁巴西女孩中进行了研究（2006）鉴定了 GLI2 基因中 451A-G 转变的双杂合性，导致 arg151-to-gly（R151G）取代，以及 PTCH1 基因中的 2171C-T 转变，导致 thr728-to-met（ T728M；601309.0012）替代（作者错误地指出 PTCH1 基因中的 2171C-T 转换导致了 T328M 替换。）该患者是无血缘关系父母的第一个孩子。怀孕没有什么异常。临床检查显示耳朵大、前鼻棘发育不良、额鼻角缩小、距离过低、前上颌骨发育不良、鼻子发育不良、鼻翼和鼻尖扁平、人中发育不良、双侧唇/腭裂、咬合不正、神经心理发育正常。 MRI 显示侧裂周围区域有轻度脑回不对称。由于在其他前脑无裂畸形患者中也发现了 PTCH1 基因突变，因此 GLI2 基因突变的病因尚不清楚。

.0004 前脑无裂畸形 9
GLI2、SER1555PRO

Bertolacini 等人在一名患有轻度前脑无裂畸形（HPE9; 610829）的巴西女孩中进行了研究（2012）鉴定出 GLI2 基因中的杂合 4663T-C 转变，导致 ser1555 到 pro（S1555P）的取代。在 96 名巴西对照者中未发现该突变。患者面部扁平、上颌骨发育不全、弓形眉毛、睑裂下斜、内眦赘皮、大耳、低鼻梁、扁平鼻、双侧唇腭裂、鼻小柱及人中发育不良、右手轴前多指。 28 个月时的评估显示年龄发育正常，脑部 CT 扫描也正常。这种突变遗传自她的母亲，她的母亲患有孤立性视力减退症，没有其他异常情况。

.0005 前脑无裂 9
GLI2、2-BP DEL、864CC

Bertolacini 等人在一名患有前脑无裂畸形（HPE9; 610829）的巴西女孩中进行了研究（2012）在 GLI2 基因中发现了一个杂合 2-bp 缺失（864delCC），导致移码和提前终止（Pro288fsTer301）。这种突变在 96 名巴西对照者中没有发现，它遗传自患有轴后多指畸形的母亲。孩子患有小头畸形、大唇/腭裂，部分累及前上颌骨，以及双侧轴后多指畸形。 8岁时的评估显示严重的神经发育迟缓，脑部MRI显示半叶前脑无裂畸形。

.0006 前脑无裂畸形 9
GLI2、GLU629LYS

Bertolacini 等人在一名患有前脑无裂畸形（HPE9; 610829）的巴西男孩中进行了研究（2012）鉴定了 GLI2 基因中的杂合 1886G-A 转变，导致 glu629 到 lys（E629K）取代。在 96 名巴西对照者中未发现该突变。 5岁时，男孩额头高，面部不对称，右侧发育不全，右侧球上皮样瘤，鼻子薄且不对称，耳朵异常，有耳前皮垂、裂口和短脖子。神经系统发育和脑部 CT 扫描均正常。下颌骨X光片显示右侧髁突和冠突发育异常，右侧支短，下颌角张开异常，右侧下颌体短。一位堂兄患有轴前多指症，但父母和亲戚无法参加研究。

.0007 前脑无裂畸形 9
GLI2、ASP1520ASN

Bertolacini 等人在一名患有前脑无裂畸形（HPE9; 610829）的巴西女孩中进行了研究（2012）在 GLI2 基因中发现了一个从头杂合的 4558G-A 转变，导致 asp1520 到 asn（D1520N）的取代。在 96 名巴西对照者中未发现该突变。 5个月大时，孩子出现额头高、面部不对称、左侧发育不全、左侧无眼、耳朵异常、耳前皮垂、裂等症状。 3.5 岁时的重新评估显示神经心理发育正常，乳突骨和大脑 CT 图像正常。

.0008 卡勒-琼斯综合症
GLI2，1256TER

在具有不同表现的 Culler-Jones 综合征（CJS; 615849）的 3 代家庭的受影响成员中，最初由 Culler 和 Jones（1984）、Roessler 等人报道（2005）鉴定出 GLI2 基因中的杂合 c.3768C-T 转换，导致残基 1256 处过早终止。体外功能表达研究表明，该突变导致转录活性丧失，并在共表达时以显性失活方式发挥作用与野生型 GLI2。

.0009 卡勒-琼斯综合症
GLI2、7-BP DEL、NT2362

Franca 等人在巴西一个大家庭的 9 名患有卡勒-琼斯综合征（CJS；615849）的不同表现的成员中进行了研究（2010）在 GLI2 基因的外显子 13 中发现了一个杂合 7-bp 缺失（c.2362_2368del），导致 C 端激活结构域之前发生移码和提前终止（Leu788fsTer794）。先证者患有全垂体功能减退、癫痫发作、发育迟缓和多指畸形，而其他突变携带者只有多指畸形，没有其他异常或只有一些垂体异常。在 184 个对照等位基因中未发现该突变。传输模式与不完全外显率和可变表达性一致。

.0010 卡勒-琼斯综合症
GLI2、4-BP DEL、NT2081

Franca 等人在一名患有卡勒琼斯综合征（CJS; 615849）的 12 岁男孩中进行了研究（2010）在 GLI2 基因的外显子 12 中发现了一个杂合 4-bp 缺失（c.2081_2084del），导致 C 端激活结构域之前发生移码和提前终止（Leu694fsTer722）。还发现了杂合的 c.1760C-T 转变，导致 pro608 到 leu（P608L）的取代；在 224 个对照等位基因中未发现 P608L 变体。患者未受影响的父亲携带这两种变异，表明不完全外显。

.0011 卡勒-琼斯综合症
GLI2、GLU380TER

Franca 等人在一名患有卡勒琼斯综合征（CJS; 615849）的 1 岁女孩中（2010）鉴定了 GLI2 基因外显子 7 中的杂合 c.1138G-T 颠换，导致 glu380 至 ter（E380X）取代。预计突变蛋白缺乏负责 DNA 结合的锌指和 C 端激活结构域。在 204 个对照等位基因中未发现该突变，但在未受影响的母亲中却存在该突变。该女孩患有全垂体功能减退症，包括脑成像中缺乏垂体后叶以及导致尿崩症的 ADH 缺乏。