La 核糖核蛋白 7，转录调节因子; LARP7

La 核糖核蛋白结构域家族，成员 7
用于 7SK 稳定性的 PTEFB 相互作用蛋白； PIP7S

HGNC 批准的基因符号：LARP7

细胞遗传学位置：4q25 基因组坐标（GRCh38）：4:112,637,143-112,657,586（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

他等人（2008）鉴定了人类 LARP7，他们将其称为 PIP7S。推导的 582 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 末端 La 基序（LAM）（参见 SSB，109090），随后是一个 RNA 识别基序（RRM）。

Alazami 等人通过对 E10.5 整体小鼠胚胎进行原位杂交（2012）证明了 Larp7 的普遍表达，并且在大脑中高表达。

▼ 测绘

Gross（2018）根据 LARP7 序列（GenBank AF068284）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 LARP7 基因对应到染色体 4q25。

▼ 基因功能

在 HeLa 细胞中，大约一半的正转录因子 b（P-TEFb；参见 603251）维持在催化失活复合物中，称为 7SK 小核核糖核蛋白（snRNP），包含 7SK 小核 RNA（RN7SK；606515）和 HEXIM1（607328）。通过 HeLa 细胞核裂解物的亲和纯化和免疫沉淀，He 等人（2008）将 PIP7S 鉴定为 7SK snRNP 的组成部分。几乎所有核 7SK 都与 PIP7S 相关，用短发夹 RNA（shRNA）敲低 PIP7S 会降低 7SK 的水平，表明 PIP7S 是 7SK 稳定性所必需的。此外，用shRNA敲低PIP7S可阻止7SK snRNP的形成，并增强人类免疫缺陷病毒（HIV）-1长末端重复（LTR）驱动的报告基因的P-TEFb依赖性表达。突变分析显示，PIP7S 与 7SK 的相互作用需要 PIP7S 的 La 和 RRM 基序以及 7SK 的 3 引物 UUU（OH）尾部，这表明 PIP7S 可以稳定 7SK，防止 3 引物核酸外切酶降解。在正常人乳腺上皮细胞系中用 shRNA 敲低 PIP7S 会破坏上皮分化和细胞形态，并引起 P-TEFb 依赖性恶性转化。他等人（2008）得出结论，PIP7S 是 7SK 稳定性、7SK snRNP 形成以及 P-TEFb 维持非活性状态所必需的。

通过酵母的功能表征，Hussain 等人（2013）证明全长人类 LARP4（618657）、LARP6（611300）和 LARP7 不是 tRNA 介导的抑制因子，尽管它们的 La 模块（即 LAM 和相邻的 RRM）单独具有孤立于稳定的抑制活性。前 tRNA 3 引物末端保护。相反，LARP4、LARP6 和 LARP7 是 RNA 伴侣，其活性孤立于 UUU-3-prime-OH 结合，并且集中在 RRM 周围以及紧邻 RRM 下游的序列。 La 模块的 tRNA 介导的抑制活性与伴侣活性相关，因为 LAM 充当辅助结构，帮助将 RNA 募集到相邻的 RRM。

▼ 分子遗传学

Alazami 等人通过对 4q 染色体关键区域内的 LARP7 基因进行测序，确定为阿拉扎米综合征（ALAZS; 615071），其特征是面部畸形、智力障碍和原始侏儒症，发生在一个近亲沙特家庭中（2012）在外显子 8（612026.0001）中发现了纯合的 7-bp 重复，该重复与该疾病完全分离。蛋白质印迹分析显示患者细胞裂解物中完全缺乏 LARP7，实时 PCR 表明与健康对照相比，患者细胞中淋巴母细胞和成纤维细胞组织中的 LARP7 表达降低，这表明该蛋白的完全丢失是由于无意义介导的衰变。与此同时，7SK ncRNA 也大幅减少。 Alazami 等人通过引入 LARP7 表达载体（2012）挽救了患者成纤维细胞中的 7SK 水平。相反，使用针对 LARP7 mRNA 的 2 种不同寡核苷酸进行 siRNA 介导的敲低，导致健康成纤维细胞中 7SK 水平的消除。

Najmabadi 等人在伊朗家庭的 2 名受影响成员中发现了严重的智力障碍和小头畸形（2011）发现了一种“明显致病”的物质。 LARP7 基因突变（612026.0002）。没有提供其他临床信息。

Ling 和 Sorrentino（2016）在一名 2 岁白人女孩中发现了 LARP7 基因中的复合杂合移码突变（612026.0003 和 612026.0004），该女孩的父母无关，患有阿拉扎米综合征。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Imbert-Bouteille 等人有 2 个姐妹，她们的父母是阿尔及利亚近亲，患有阿拉扎米综合症（2019）在 LARP7 基因（612026.0005）中发现了纯合移码突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 阿拉扎米综合症
LARP7、7-BP DUP、NT1024

在患有 Alazami 综合征（ALAZS; 615071）的沙特近亲家庭成员中，Alazami 等人（2012）在 LARP7 基因的外显子 8（1024_1030dupAAGGATA）中发现了纯合的 7-bp 重复，预测密码子 344 处发生移码，并随后在 9 个残基（Thr344LysfsTer9）后提前终止肽。蛋白质印迹分析显示患者细胞裂解物中完全缺乏 LARP7，实时 PCR 表明与健康对照相比，患者细胞中淋巴母细胞和成纤维细胞组织中的 LARP7 表达降低，这表明该蛋白的完全丢失是由于无意义介导的衰变。在 188 个不相关的沙特对照、194 个外显子组的本地数据库或 1000 个基因组计划数据库中均未发现该突变。

.0002 阿拉扎米综合症
LARP7、LYS276fs

Najmabadi 等人在伊朗近亲家庭的 2 名受影响成员中发现了严重的智力障碍和小头畸形（2011）发现了一种“明显致病”的现象。 LARP7 基因（Lys276fs）纯合突变。没有提供其他临床信息。

.0003 阿拉扎米综合症
LARP7、2-BP DUP、NT213

Ling 和 Sorrentino（2016）在一名患有阿拉扎米综合征（ALAZS; 615071）的 2 岁白人女孩中，发现了 LARP7 基因中的复合杂合突变：2 bp 重复（c.213_214dup），导致移码（Ser72fs），以及 5 bp 缺失（c.651_655del; 612026.0004），导致移码（Lys219fs）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 阿拉扎米综合症
LARP7、5-BP DEL、NT651

有关 Ling 和 Sorrentino（2016）在 Alazami 综合征（ALAZS; 615071）患者复合杂合状态下发现的 LARP7 基因 5 bp 缺失（c.651_655del）的讨论，请参见 612026.0003。

.0005 阿拉扎米综合症
LARP7、2-BP INS、524TT

Imbert-Bouteille 等人有 2 个姐妹，她们的父母是阿尔及利亚近亲，患有阿拉扎米综合征（ALAZS; 615071）（2019）在 LARP7 基因的外显子 7 中发现了纯合 2 bp 插入（c.524_525insTT, NM_001267039.1），导致移码（Ala176LeufsTer37）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在外显子组测序计划、1000基因组计划或gnomAD数据库中不存在。