软骨肉瘤，骨骼外粘液样

骨外粘液样软骨肉瘤（EMC）可能是由导致融合基因的体细胞染色体易位引起的，最常见的是 NR4A3（600542）和 EWS（EWSR1; 133450）基因之间，但也NR4A3 与其他几个基因之间的差异，包括 RBP56（TAF15; 601574）、TCF12（600480）和 TFG（602498）。

▼ 说明

骨外粘液样软骨肉瘤是一种罕见的软骨母细胞来源的软组织肿瘤。该肿瘤最常见于中老年人，在男性中更为常见，并且经常被发现为四肢的深部病变。尽管其恶性程度相对较低，但可能在初次诊断多年后出现复发和转移。组织学组织切片检查揭示了细胞和粘液样基质成分的混合物（Panagopoulos 等，2002）。

▼ 临床特征

久冈等人（2004）报道了一名41岁的日本男子，36岁时因右脚底EMC局部切除，2年后因局部复发而右脚截肢。他的肺部和腘窝出现转移，并在转移手术后 6 年后死亡。在组织学上，病变的特征是短梭形或椭圆形细胞的小叶结构，排列成花边状或松散的束状图案，具有丰富的粘液样基质。分子遗传学鉴定出 NR4A3/TFG 融合基因。久冈等人（2004）使用符号 NOR1 代表 NR4A3 基因。

▼ 细胞遗传学

NR4A3/EWS融合基因

Hinrichs 等人在 EMC 中观察到反复出现的 t（9;22）（q22-31;q11-12）易位（1985），Turc-Carel 等人（1988），奥恩达尔等人（1991）和斯坦曼等人（1995）。

Gill 等人在源自具有 t（9;22）（q22-31;q11-12）易位的骨骼粘液样软骨肉瘤的组织中（1995）证明，由于相互易位，9 号染色体上的片段与 EWS 基因的 N 末端区域融合。

拉贝尔等人（1995）指出，在所有已知的 EWS 融合蛋白中，EWS 的 RNA 识别基序被相应转录因子的 DNA 结合结构域取代。他们通过荧光原位杂交证明，在1个EMC肿瘤中，22号染色体断点出现在EWS基因中。 Northern 印迹分析揭示了通过改进的 RT-PCR 程序克隆的异常转录本。该转录本由 EWS 5-prime 末端与 NR4A3 基因的框内融合组成，Labelle 等人（1995）称为 TEC，也被标记为 CSMF。在所研究的 8 个 EMC 中，有 6 个检测到了这种融合转录本，并发现了 2 个基因之间的 3 种不同的连接类型。 EWS 与整个 NR4A3 蛋白相连。同源性分析表明，预测的 NR4A3 蛋白含有核受体特征的 DNA 结合域。孤儿核受体 NURR1 家族（NR4A2；601828）观察到最高的同一性得分（这种情况让人想起 FUS/CHOP 融合蛋白，其中整个 CHOP（126337）蛋白通过额外的 26 个氨基酸序列连接到 FUS（137070）的氨基末端结构域。）Labelle 等人（1995）指出EWS/NR4A3基因融合是人类肿瘤发生中核受体致癌转化的第二个例子，第一个是由t（15;17产生的PML/RARA基因融合（参见180240;102578）））急性早幼粒细胞白血病的易位。

Labelle等人通过COS细胞和人软骨细胞的共转染实验（1999）证明，虽然 NR4A3 适度激活包含 NGFIB 反应元件（NBRE）的启动子的转录，但由 t（9;22）染色体易位产生的相应 EWS/NR4A3 融合蛋白是相同的启动子，其活性比天然受体高约 270 倍。因此，EWS/NR4A3 可能通过激活参与细胞增殖的靶基因的转录来发挥其在软骨肉瘤中的致癌潜力。

帕纳戈普洛斯等人（2002）发现 16 个 EMC 中有 13 个存在染色体畸变，分别涉及 9q22 和 22q11-q12，即 NR4A3 和 EWS 基因的位点。最常见的 EWS/NR4A3 融合转录本存在于 10 个肿瘤中，涉及 EWS 外显子 12 的融合具有 NR4A3 外显子 3；第二常见的是 EWS 外显子 13 与 NR4A3 外显子 3 的融合，出现在 2 例中。

NR4A3/RBP56 融合基因

帕纳戈普洛斯等人（1999）证明RBP56可以与NR4A3基因结合产生嵌合RBP56/NR4A3基因；该融合基因在骨外粘液样软骨肉瘤的子集中被发现，易位为 t（9;17）（q22;q11）。

帕纳戈普洛斯等人（2002）发现 16 个 EMC 中有 3 个存在染色体重排，涉及 9q22 和 17q11，分别是 NR4A3 和 RBP56 基因的位点。在所有具有 RBP56/NR4A3 融合的肿瘤中，RBP56 的外显子 6 与 NR4A3 的外显子 3 融合。

NR4A3/TCF12融合基因

通过光谱核型分析，Sjogren 等人（2000）在从具有 EMC 特征的肿瘤中获得的细胞中发现了相互 t（9;15）（q22;q21）易位。该易位产生了编码蛋白质的嵌合转录物，其中TCF12（600480）的N末端的前108个氨基酸在整个NR4A3序列的上游框内融合。融合产物中包含的 N 端 TCF12 序列包含潜在的磷酸化和 N-糖基化位点。

NR4A3/TFG 融合基因

久冈等人（2004）在一名日本患者的 EMC 中发现了 NOR1/TFG 融合基因。融合发生在 TFG 基因的外显子 6 和 NOR1 基因的外显子 3 之间。