癫痫，特发性全身性，易感性，15； EIG15

有证据表明对特发性全身性癫痫 15（EIG15） 的易感性是由染色体 9q22 上 RORB 基因（601972） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

特发性全身性癫痫 15（EIG15） 的易感性是一种常染色体显性癫痫病，其特征是在第一个十年内出现不同类型的癫痫发作。失神发作是最常见的表现，但大多数患者也会出现其他类型，包括阵挛或全身强直阵挛发作。脑电图往往显示 3 Hz 尖波放电，而脑成像则正常。大多数患者还存在与婴儿期或幼儿期明显的智力发育受损相关的发育迟缓（Rudolf 等人的总结，2016）。

有关特发性全身性癫痫的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 EIG（600669）。

▼ 临床特征

鲁道夫等人（2016） 报道了一个 4 代法国家庭，其中 4 人（患者 4、13、14 和 20）在 3 岁至 11 岁之间出现失神发作和罕见的全身强直阵挛发作。脑电图显示全身性多尖峰，随后是典型的 3 Hz 棘波失神发作，伴有意识丧失、眼球抬高、眼睑肌阵挛以及幅度有限的颈肩肌阵挛，大多由闭眼时的间歇性光刺激（IPS） 触发。癫痫病通过药物得到控制。三名患者患有轻度智力障碍（智商范围为 62 至 73）。有证据表明家族内可能存在不完全外显率和/或表型：RORB 变异也在 10 号患者中发现，该患者在 IPS 期间出现孤立性光阵发性反应（PPR），但其癫痫发作状态无法确认，而在 23 号患者中，据报道，她在 9 岁时曾出现过 1 次失神发作，但拒绝接受脑电图检查。此外，还有3名家庭成员（11、15和21）在IPS期间分离出PPR，但他们不携带该变异体；这3名患者没有癫痫发作。

鲁道夫等人（2016） 随后发现了 4 名不相关的患者，他们患有早发性癫痫发作且智力发育受损。患者 AG1 是一名 18 岁女性，她在 3 岁时出现热性惊厥，随后发展为热性和非热性全身性强直阵挛性惊厥。癫痫发作最初是难治性的，最终通过药物控制，并且在她十几岁的时候，停药后癫痫发作就消失了。她从 15 个月起就出现发育迟缓、行为异常，如刻板印象、强迫行为和攻击性、自闭症谱系障碍、严重的睡眠障碍以及中度至重度认知缺陷（智商为 40）。患者 RO1 是一名 4 岁男孩，在 4 个月大时出现阵挛性癫痫发作，随后出现阵挛性失张力发作和非典型失神发作。癫痫发作对药物治疗无效，脑电图显示背景减慢和频繁的多灶性尖峰。他从10个月左右开始出现发育迟缓，后来表现出严重的智力障碍，发育商数为50%。其余 2 名患者在 2 至 4 岁时出现失神和/或全身性癫痫发作。一名10岁女孩（患者GE0705）患有难治性癫痫发作、IPS引发的眼睑肌阵挛、整体发育迟缓、学习困难、言语障碍、智商低于50。她还患有斜视和远视。一名 28 岁男性（患者 EC-CAE300）患有多种癫痫类型，对治疗有部分反应、学习困难、阅读障碍和具有攻击性特征的行为问题。所有 4 名患者的脑成像均正常。

▼ 遗传

Rudolf 等人报道的 EIG15 在家族中的遗传模式（2016） 与常染色体显性遗传一致，可能存在不完全外显率。

▼ 分子遗传学

Rudolf 等人在患有 EIG15 的 4 代法国家庭的 4 名受影响成员中（2016） 鉴定了 RORB 基因中的杂合无义突变（R66X; 601972.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞显示突变转录物逃脱了无义介导的 mRNA 衰减，但在转染的 COS7 细胞的核质中没有检测到突变蛋白，这与功能丧失一致。有证据表明家族内可能存在不完全外显率和/或表型。另外三名具有相似表型的无关患者被发现在 RORB 基因（601972.0002-601972.0004） 中存在从头杂合点突变或基因内缺失。分子模型表明，其中一些突变会干扰 DNA 结合或具有致病性；没有对变异体进行额外的功能研究，也没有对患者细胞进行研究。还鉴定出另外三名具有相似表型的患者，他们具有涉及 RORB 基因的更大或更复杂的缺失或易位，这表明 RORB 在神经发育和可能的神经元过度兴奋中发挥作用。