小核仁 RNA，C/D 框，116-1; SNORD116-1

PRADER-WILLI 关键区域基因 1； PWCR1
RNA，HBII-85 小核仁 snoRNA，HBII-85

HGNC 批准的基因符号：SNORD116-1

细胞遗传学位置：15q11.2 基因组坐标（GRCh38）：15:25,051,476-25,051,572（来自 NCBI）

▼ 说明

小核仁 RNA（snoRNA），例如 SNORD116-1，在核糖体 RNA 和其他小核 RNA 的修饰中充当甲基化指导 RNA。 SNORD116 基因的多个拷贝（包括 SNORD116-1）位于大型初级非编码转录本 SNHG14（616259） 的内含子内，该转录本源自人类染色体 15q11.2 上的普瑞德威利综合征（PWS; 176270） 关键区域（de los Santos 等人，2000 年；Runte 等人，2001 年）。

▼ 克隆与表达

德洛斯桑托斯等人（2000） 在人类染色体 15q11.2 和小鼠染色体 7 上的 Prader-Willi 综合征（PWS; 176270） 关键区域内鉴定并表征了一个新的印记基因，他们将其命名为 PWCR1。这两个基因仅从父系等位基因表达，需要用于表达的印记中心调节元件并从同一链转录。这两个基因似乎都不编码蛋白质产物。人类/小鼠序列的高度相似性（87% 同一性）仅限于 99 bp 的区域，称为 HMCR（人-小鼠保守区域）。 HMCR 序列具有 C/D 框小核 RNA（snoRNA） 的特征，并且在两个物种中均以丰富的小转录本形式呈现。 snoRNA 位于核仁中，在核糖体 RNA 和其他小核 RNA 的修饰中充当甲基化引导 RNA。除了非聚腺苷酸化的小 RNA 之外，在大多数人体组织中还发现了较大的聚腺苷酸化 PWCR1 转录本，而任何 Pwcr1 RNA 的表达仅限于小鼠大脑。基因组序列分析显示存在多个 PWCR1 和 Pwcr1 拷贝，它们组织在局部串联重复簇内。在多物种 Southern 印迹中，与编码假定 snoRNA 的 HMCR 探针的杂交仅限于哺乳动物。德洛斯桑托斯等人（2000） 回顾了染色体 15q11-q13 区域中鉴定的基因，这些基因仅从父系衍生的等位基因表达。

朗特等人（2001） 报道说，经过处理的 UBE3A（601623） 反义转录本从印记中心开始。 SNURF-SNRPN（182279） 有义/UBE3A 反义转录单元（SNHG14; 616259） 跨度超过 460 kb，包含至少 148 个外显子，包括先前鉴定的 SNURF-SNRPN 和 IPW（601491） 外显子。它作为先前鉴定的 HBII-13、HBII-85 和 HBII-52（SNORD115-1; 609837） snoRNA 以及 4 个其他 snoRNA（HBII-436、HBII-437、HBII-438A、和 HBII-438B）。几乎所有这些 snoRNA 都在这个大转录本的内含子内编码。 Northern 印迹分析表明，大多数（如果不是全部）snoRNA 都是通过这些内含子的加工表达的。作者提出，缺乏这些 snoRNA 可能与普瑞德威利综合征有关。

▼ 基因结构

德洛斯桑托斯等人（2000） 确定 SNORD116 基因，包括 SNORD116-1，是无内含子的。

▼ 测绘

德洛斯桑托斯等人（2000） 将 SNORD116 基因簇（包括 SNORD116-1）绘制在染色体 15q11.2 的 PWS 关键区域内。他们将小鼠直系同源物定位到小鼠 7 号染色体上的保守同线性区域。

朗特等人（2001） 确定 SNHG14 转录单位包含 27 个 SNORD116 基因的串联重复簇，其中除 1 个外均是内含子。

▼ 基因功能

鲍威尔等人（2013） 指出，SNORD115（参见 609837）和 SNORD116 snoRNA 分别由 2 个不同的长非编码 RNA（lncRNA） 宿主基因 115HG 和 116HG 加工而成，这些基因分别转录为源自印记控制区的相同初级转录物的一部分（参见 616259）。 Powell 等人通过成年小鼠大脑的 RNA FISH 进行研究（2013） 发现 116Hg 和 115Hg 在神经元细胞核中表现为重叠但不同的云状区域。这些云状物在多个大脑区域的神经元中观察到，但在非神经元细胞以及肝脏或脾脏中没有观察到。 116Hg 和 115Hg lncRNA 云在出生后第一周直径均增加，并定位于 Snrpn-Ube3a 的父系解压缩等位基因。 116Hg 和 115Hg 云层在睡眠期间也会增大。死后人脑的 RNA/DNA FISH 证实 116HG 形成了一个 RNA 云，定位于解压缩的 SNORD116 父系等位基因。在成年小鼠大脑中通过 RNA 纯化（ChIRP） 分离染色质表明，116Hg 以 RNA 依赖性方式与 Snord116 DNA 和转录激活剂 Rbbp5（600697） 相互作用。 ChIRP 以及随后的基因本体分析表明，116Hg 与 2,403 个基因相关，这些基因富集于大脑表达、蛋白质转运、蛋白质和染色质修饰以及代谢。

▼ 细胞遗传学

影响 15q11-q13 父本拷贝的平衡易位是 PWS 或类似 PWS 特征的罕见原因。沃斯等人（2001） 报道了一名非典型 PWS 女性患者的从头平衡相互易位 t（X;15）（q28;q12）。该患者和 2 名先前报道的患者中的易位断点位于 SNURF-SNRPN 基因（182279） 远端 70 至 80 kb 处，并定义了断点簇区域。这些断点破坏了该基因的几个先前未知的 3-prime 外显子之一。 RT-PCR 实验表明，断点远端的序列，包括 C/D box snoRNA 基因簇 HBII-85，以及 IPW（601491） 和 PAR1（600161），在患者中不表达。作者认为这些序列的表达缺失可能导致 PWS 表型。

萨胡等人（2008） 报道了一名男孩符合 Prader-Willi 综合征的所有 7 个主要临床标准，包括新生儿肌张力低下、喂养困难和婴儿期发育迟缓、18 个月后体重过度增加、食欲亢进、性腺功能减退和整体发育迟缓；面部特征被认为是模棱两可的。其他次要特征包括行为问题、睡眠呼吸暂停、抓皮肤、言语延迟以及相对于身高而言较小的手脚。高分辨率染色体和阵列比较基因组杂交显示染色体 15q11.2 snoRNA 区域内父本染色体的非典型缺失。该缺失涵盖HBII-438A、构成HBII-85簇的所有29个snoRNA以及构成HBII-52簇的42个snoRNA中的近端23个。数据表明，HBII-85簇的父系缺陷可能导致PWS表型的关键表现，尽管一些非典型特征表明该区域的其他基因可能对表型贡献较小。

德·史密斯等人（2009） 报道了一名 19 岁男性，患有食欲过盛、严重肥胖、轻度学习困难和性腺功能减退症，其普瑞德-威利综合征的诊断测试呈阴性。作者在染色体 15q11-q13 处发现了一个 187 kb 的缺失，该缺失包含 SNURF-SNRPN、HBII-85 簇和 IPW 的几个外显子，但不包括 HBII-52 簇。 HBII-85 snoRNA 以及 HBII-436、HBII-13、HBII-437 和 HBII-438A 在患者的外周淋巴细胞中不表达。临床表型的特征显示，随意食物摄入量增加，根据无脂肪体重调整后基础代谢率正常，部分性促性腺激素功能减退症和生长障碍。这些发现为特定非编码 RNA 家族（HBII-85 snoRNA 簇）在人类能量稳态、生长和繁殖中的作用提供了直接证据。

Bieth 等人对一名患有普瑞德威利综合征的 23 岁女性进行了研究（2015） 发现了 SNORD116 基因簇的父系遗传 118 kb 缺失。患者体内的 SNORD109A 和 IPW 也被删除。 SNORD116 表达在患者细胞中不存在，但存在于她未受影响的父亲的细胞中。

▼ 分子遗传学

梁等人（2009） 描述了人和小鼠大脑中 2 个印记 snoRNA 簇的表观遗传调节染色质解缩。 snoRNA 染色质的 8 倍等位基因特异性解缩在成熟小鼠神经元中受到发育特异性调节，与 HBII-85 核仁积累和核仁大小增加相关。在成熟小鼠神经元中，Gtl2（MEG3；605636）附近的 C/D snoRNA 簇也检测到 snoRNA 染色质的等位基因特异性解缩。交互小鼠模型揭示了 Snrpn-Ube3a 基因座上 35 kb 印记中心对转录调节染色质解缩的遗传和表观遗传要求。 PWS 人脑和印记中心缺失小鼠浦肯野神经元显示核仁大小显着减小，证明 15q11-q13 HBII-85 基因座在神经元核仁成熟中的重要作用。

▼ 动物模型

鲍威尔等人（2013） 发现与野生型相比，在删除 Snord116 重复簇的杂合小鼠（Snord116del 小鼠）中，与 116Hg 相关的基因的一半上调。 Snord116del 小鼠表现出能量消耗增加，这与昼夜表达的 Mtor（601231） 和昼夜节律基因 Clock（601851）、Cry1（601933） 和 Per2（603426） 的失调相对应。鲍威尔等人（2013） 得出结论，116HG 调节大脑的昼夜能量消耗。