小窝相关蛋白 1; CAVIN1

CAVIN
RNA 聚合酶 I 和转录释放因子； PTRF

HGNC 批准的基因符号：CAVIN1

细胞遗传学位置：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:42,402,449-42,423,256（来自 NCBI）

▼ 说明

PTRF 基因编码 cavin，这是小窝生物发生中的一个重要因素，小窝是细胞表面膜 50 至 100 nm 的内陷，推测参与许多过程，包括信号转导以及膜和脂质转移（Liu 等人总结）。，2008）。

▼ 克隆与表达

RNA 聚合酶 I（Pol I；参见 602000）转录的终止是一个两步过程，涉及转录延伸复合物的暂停以及从模板中释放前 rRNA 和 Pol I。在小鼠中，暂停是由 Ttf1 介导的（参见 600777）。梅森等人（1997）证明暂停复合物的解离需要额外的反式作用因子。简萨等人（1998）将该因子指定为“Pol I 和转录物释放因子”PTRF。这些作者使用小鼠 Ttf1 作为诱饵进行酵母 2 杂交筛选，孤立出编码 PTRF 的部分人类 cDNA。他们使用基于 PCR 的方法克隆了全长小鼠 Ptrf cDNA。预测的小鼠和截短的人类 PTRF 蛋白有 94% 相同。

通过 Northern blot 分析，Miyoshi 等人（2001）确定小鼠 Ptrf 基因表达为 3.2-kb 转录本。在肺和心脏中检测到最高表达，在所有其他检查组织中检测到较低水平。

林等人（2009）指出 PTRF 基因编码 390 个氨基酸的蛋白质。免疫印迹法在人类肌肉和 3T3 细胞中检测到 PTRF 为大约 50 kD 的条带。在用 PTRF 和 Caveolin-3（CAV3; 601253）或 Caveolin-1（CAV1; 601047）共转染的 C2C12 成肌细胞中，在细胞膜上检测到 PTRF 并与 CAV3 共定位。

▼ 基因结构

林等人（2009）指出 PTRF 基因包含 2 个编码外显子。三吉等人（2001）确定小鼠 Ptrf 基因包含 2 个外显子，跨度 12 kb。

▼ 测绘

三吉等人（2001）将小鼠 Ptrf 基因对应到 11 号染色体。该位点的基因顺序和方向，Ptrf--Stat3（102582）--Stat5a（601511）--Stat5b（604260）--Lgp1（608587）--Hcrt（602358），在人类染色体 17q21 的同线区域中是相同的。

▼ 基因功能

简萨等人（1998）证明 Ptrf 与 TTF1 和 Pol I 相互作用，并在体外与含有 pre-rRNA 3-prime 末端的转录物结合。重组 Ptrf 在体外诱导三元 Pol I 转录复合物解离，从模板中释放 Pol I 和新生转录本。

Hill 等人通过对 Cav1 敲除和野生型小鼠胚胎成纤维细胞进行比较蛋白质组筛选（2008）将 Ptrf 鉴定为假定的小凹外壳蛋白。 Ptrf 与质膜中成熟的小窝相关，但与高尔基体定位的小窝无关。在 PC3 人前列腺癌细胞中和斑马鱼脊索发育过程中，PTRF 表达的缺乏与小凹的缺乏相关，并且小凹蛋白重新分布到非小凹质膜。 PC3 细胞中 PTRF 的表达足以引起小凹的形成。 PTRF 的敲除降低了哺乳动物细胞和斑马鱼中小窝的密度。在 PTRF 敲低细胞中，Caveolin 保留在质膜上，但它表现出横向移动性增加并加速溶酶体降解。希尔等人（2008）得出结论，PTRF 是小窝形成和将移动小窝封存在固定小窝中所必需的。

朱等人（2011）表明小鼠 Mg53（TRIM72; 613288）和 Ptrf 相互作用并在肌肉膜修复中共同发挥作用。在细胞培养模型和用紫外线激光照射的小鼠中，Mg53 易位至膜损伤部位需要 Ptrf，以引起局部肌膜损伤。 PTRF 525delG 突变（603198.0002）的小鼠突变直向同源物导致 Ptrf 在转染的人类细胞系中错误定位到细胞核。因此，突变体 Ptrf 无法将 Mg53 靶向质膜来修复去污剂引起的膜损伤。作者还表明，在膜损伤期间暴露的胆固醇对于膜修复至关重要。与 Ptrf 结合的胆固醇充当招募含 Mg53 囊泡的成核位点。朱等人（2011）假设，在细胞膜破裂时，PTRF 识别损伤部位暴露的胆固醇，并将 MG53 及其相关的细胞内囊泡连接到损伤部位，从而形成膜修复斑块。

▼ 分子遗传学

Hayashi 等人在 4 名患有先天性全身性脂肪代谢障碍 4 型（CGL4；613327）和肌营养不良的日本患者中进行了研究（2009）鉴定了 PTRF 基因中的纯合截短突变（696insC; 603198.0001）。第五名日本患者为 696insC 突变和另一个截短突变（525delG；603198.0002）的复合杂合子。

在来自阿曼的 10 名患有脂肪营养不良、肌营养不良和心脏传导缺陷的患者中，与 CGL4 一致（Rajab 等人，2002），Rajab 等人（2010）鉴定出 PTRF 基因中的纯合截短突变（160delG; 603198.0003），导致蛋白质功能完全丧失。一名来自英国的女孩具有相似的表型，其另一个截短突变是纯合的（362dupT；603198.0004）。拉贾布等人（2010）指出，患者的症状结合了 CAV1（601047）突变个体的特征，例如 CGL3（612526），以及 CAV3（601253）突变个体的特征，例如波纹肌病（RMD2; 606072），因为 PTRF 基因产物对于小凹生物发生至关重要。 PTRF 在许多组织中表达，但在脂肪细胞、平滑肌、骨骼肌、心脏和成骨细胞中发现 mRNA 水平最高，这与 CGL4 患者受影响的组织一致。神经系统幸免于难。

Shastry 等人在 3 名患有 CGL4 的患者（包括 2 名同胞）中（2010）在 PTRF 基因中鉴定出 2 个不同的纯合截短突变（603198.0005-603198.0006）。此外，Simha 等人报告的受影响的同胞（2008）被发现是2个截短PTRF突变的复合杂合子（603198.0007和603198.0008）。一些携带杂合 PTRF 突变的父母提供的临床信息显示出一些代谢异常，包括血清甘油三酯升高和胰岛素不耐受，尽管没有人患有脂肪营养不良。

▼ 动物模型

刘等人（2008）发现 Ptrf 敲除小鼠存活且体重正常，但具有脂肪组织质量显着减少、循环甘油三酯水平升高、葡萄糖不耐受和高胰岛素血症的代谢表型，与脂肪营养不良一致。来自 Ptrf 敲除小鼠的各种组织的细胞，包括肺上皮、肠平滑肌、骨骼肌和内皮细胞，没有显示出可检测到的小凹细胞。这些细胞的所有 3 种小窝蛋白亚型的表达也显着降低，尽管一些组织表现出 mRNA 增加，这可能是一种补偿反应。研究结果表明，cavin 是形态学定义的小凹的形成和/或稳定所必需的。刘等人（2008）表明，cavin 的缺失会损害脂肪细胞储存甘油三酯的能力，进而导致循环脂质增加、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 先天性全身性脂肪营养不良，4 型
PTRF，1-BP INS，696C

Hayashi 等人在 4 名患有先天性全身性脂肪代谢障碍 4 型（CGL4；613327）和肌营养不良的日本患者中进行了研究（2009）在 PTRF 基因的外显子 2 中发现了纯合 1-bp 插入（696insC）。第五名日本患者为 696insC 突变和外显子 2 中 1 bp 缺失的复合杂合子（525delG；603198.0002）。 696insC 突变将最后 158 个氨基酸替换为不相关的 191 个氨基酸序列，535delG 突变将最后 275 个氨基酸更改为 98 个氨基酸序列。在 200 名对照个体中未发现这两种突变。对 696insC 携带者的单倍型分析表明，创始人效应可能不太可能存在，但不能排除。

.0002 先天性全身性脂肪营养不良，4 型
PTRF、1-BP DEL、525G

Hayashi 等人讨论了先天性全身性脂肪营养不良 4 型（CGL4; 613327）患者复合杂合状态下发现的 PTRF 基因（525delG）中的 1-bp 缺失（2009），参见 603198.0001。

.0003 先天性全身性脂肪营养不良，4 型
PTRF，1-BP DEL，160G

Rajab 等人在来自 8 个阿曼近亲家庭的 11 名先天性全身性脂肪营养不良型 4 型（CGL4; 613327）患者中进行了研究（2010）在 PTRF 基因的外显子 1 中发现了一个纯合的 1-bp 缺失（160delG），导致患者成纤维细胞和肌肉细胞中的移码、提前终止和完全缺失该蛋白。 Rajab 等人之前曾报道过这些患者（2002）。

.0004 先天性全身性脂肪营养不良，4 型
PTRF、1-BP DUP、362T

Rajab 等人对一名来自英国的 12 岁女孩进行了研究，她的父母是表亲，患有先天性全身性脂肪营养不良 4 型（CGL4；613327）（2010）在 PTRF 基因的外显子 1 中发现了纯合 1-bp 重复（362dupT），导致移码、提前终止和功能完全丧失。她缺乏皮下脂肪、肌肉组织突出、运动不耐受、肌肉无力、僵硬和敲击引起的收缩。她还患有寰枢椎不稳定、骨质疏松症、肝肿大伴脂肪浸润和胰岛素抵抗。 13岁时，她因心室颤动导致心脏性猝死。患者脂肪细胞中的小窝蛋白 1（CAV1; 601047）免疫反应性完全缺失，小窝蛋白 3（CAV3; 601253）染色呈斑片状且减少，并且患者成纤维细胞上的小窝严重减少。 PTRF 染色完全不存在。

.0005 先天性全身性脂肪营养不良，4 型
PTRF，1-BP DEL，135G

Shastry 等人在患有先天性全身性脂肪营养不良 4 型（CGL4；613327）的墨西哥兄妹中（2010）在 PTRF 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（135delG），导致移码和过早终止。未受影响的父母是突变杂合子。 43岁父亲糖尿病控制不佳，血清甘油三酯升高，40岁母亲血清甘油三酯升高；父母均未患有脂肪营养不良。

.0006 先天性全身性脂肪营养不良，4 型
PTRF、4-BP INS、481GTGA

Shastry 等人在一名患有先天性全身性脂肪代谢障碍 4 型（CGL4；613327）的近亲父母出生的土耳其女孩中进行了研究（2010）在 PTRF 基因的外显子 2 中发现了纯合 4 bp 插入（481insGTGA），导致移码和过早终止。

.0007 先天性全身性脂肪营养不良，4 型
PTRF、4-BP DEL、518AAGA

2 名同胞患有先天性全身性脂肪营养不良 4 型（CGL4；613327），最初由 Simha 等人报道（2008），沙斯特里等人（2010）鉴定了 PTRF 基因中 2 个突变的复合杂合性：4 bp 缺失（518delAAGA），预计会导致移码和提前终止，以及内含子 1 中的 G 到 T 颠换，预计会导致包含内含子 1 的 143 个核苷酸，导致移码和提前终止（603198.0008）。父母各有一种突变杂合，血清甘油三酯略高，但没有脂肪营养不良。

.0008 先天性全身性脂肪营养不良，4 型
PTRF、IVS1DS、G-T、+1

Shastry 等人讨论了先天性全身性脂肪营养不良 4 型（CGL4；613327）患者复合杂合状态下发现的 PTRF 基因剪接位点突变（2010），参见 603198.0007。