CCR4-非转录复合体，亚基 1； CNOT1

转录负调控子 1, S.酿酒酵母, 同源物; NOT1

HGNC 批准的基因符号：CNOT1

细胞遗传学位置：16q21 基因组坐标（GRCh38）：16:58,519,951-58,629,826（来自 NCBI）

▼ 说明

CNOT1基因编码CCR4-NOT复合物的一个亚基，该亚基在转录后调控中具有重要作用。 CCR4-NOT是负责mRNA去腺苷酸化的主要酶，它会缩短mRNA中的poly（A）尾，从而导致mRNA降解。 CNOT1 在早期胚胎发育中表达并介导转录抑制（De Franco 等人，2019 年和 Kruszka 等人，2019 年总结）。

▼ 克隆与表达

酵母 CCR4-NOT 蛋白复合物是 RNA 聚合酶 II 转录的全局调节因子。它部分由 CCR4（参见 608951）、NOT1 至 NOT5 和 CAF1（CNOT7；604913）组成。通过搜索序列数据库，Albert 等人（2000） 鉴定了编码酵母 NOT1、NOT2（CNOT2; 604909）、NOT3（CNOT3; 604910）、NOT4（CNOT4; 604911） 和 CAF1 同源物的人类 EST。人类 NOT1 EST 包含部分编码序列。在他们的研究中，作者使用了部分 NOT1 cDNA，他们将其称为 NOT1C，这是通过 5 素数延伸 NOT1 EST 获得的。 NOT1C cDNA 编码大约 1,300 个氨基酸的 N 端截短蛋白，相当于预测的 NOT1 蛋白的三分之二。 Northern印迹分析在所有检查的人体组织中检测到大约8kb的主要NOT1转录物，即脑、心脏、肺、肝、肾、小肠、结肠、脾、胸腺、外周血白细胞、骨骼肌和胎盘。与人类 NOT2、NOT3 和 CALIF 的表达一样，NOT1 在大脑、肾脏和胎盘中表达量较高，而在骨骼肌和结肠中表达量很低。

▼ 基因功能

Albert 等人使用酵母 2-杂交测定法（2000） 证明人类 NOT1C 可以与人类 NOT2、NOT4 和 CALIF 相互作用（603731），但不能与人类 NOT3、小鼠 Caf1 或其自身相互作用。

▼ 测绘

Stumpf（2020） 根据 CNOT1 序列（GenBank BC040523） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 CNOT1 基因对应到染色体 16q21。

▼ 分子遗传学

前脑无裂畸形 12 伴胰腺发育不全

De Franco 等人在 3 名无关的前脑无裂畸形 12 伴胰腺发育不全（HPE12; 618500） 患者中进行了研究（2019） 鉴定了 CNOT1 基因中的从头杂合错义突变（R535C; 604917.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在现有的亲本 DNA 样本中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但小鼠中突变的产生导致了与患者中观察到的异常相似的异常（参见动物模型）。

Kruszka 等人在 2 名不相关的 HPE12 患者中（2019） 鉴定了一个杂合的从头 R535C 突变。通过外显子组测序发现该突变，并通过桑格测序证实；这些患者是从 134 名患有 HPE 的亲子三人组中确定的，他们接受了全外显子组测序。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。对妊娠第 8.25 天的小鼠胚胎进行的原​​位杂交研究表明，在初次神经形成过程中，Cnot1 在神经外胚层和神经褶皱的间充质中都有表达。研究结果证实，该基因在前脑分裂的关键时期表达，从而为其在该疾病中的作用提供了证据。

维瑟斯-博德默综合征

Vissers 等人在来自 37 个无关家庭的 39 名 Vissers-Bodmer 综合征（VIBOS; 619033） 患者中进行了研究（2020） 鉴定了 CNOT1 基因中的杂合突变（参见例如 604917.0002-604917.0006）。这些患者是通过 MatchMaker Exchange 促进的国际合作努力确定的。大多数突变是从头发生的，尽管有 2 种突变是从轻度受影响的父母遗传的，1 种突变是从体细胞嵌合父母遗传的。存在无义、移码、剪接位点和错义突变，没有明显的基因型/表型相关性。错义突变影响蛋白质功能域中的保守残基。对转染到 COS-1 细胞中的一些变体进行的体外功能研究表明，突变蛋白仍然能够与 CCR4-NOT 复合物的伴侣蛋白相互作用。这些突变也不会增加转染细胞的凋亡，并且与对照相比，核酸内切无义介导的 mRNA 衰减成分没有差异。这些发现表明这些突变是亚态性的，而不是显性失活的。尽管有些突变表现出部分挽救作用，但没有一种突变能够完全挽救 Cnot1 缺失果蝇的记忆缺陷。维瑟斯等人（2020） 指出，他们的功能研究无法揭示 CNOT1 突变引起的病理生理机制，但得出的结论是，果蝇中的敲低和拯救实验支持了突变导致患者观察到的神经发育障碍的合理性。

▼ 动物模型

德弗兰科等人（2019） 产生了 CNOT1 中携带 R535C 突变的小鼠品系。杂合子小鼠的出生频率低于预期，但没有明显的表型，而突变的纯合性是胚胎致死的。 E14.5纯合突变胚胎的分析显示出小胰腺、脑外畸形、眼睛缺陷（主要是缺损）和水肿。这些异常与胰腺组织中基因表达的变化有关，包括 Shh（600725） 的增加和 Pdx1（600733）、Hnf1B（189907） 和 Ptf1A（607194） 的减少，所有这些都被认为发挥了作用在胰腺发育中。

维瑟斯等人（2020） 发现，与野生型相比，果蝇中 Cnot1 基因的敲低与学习和记忆受损有关。人类 CNOT1 基因的表达能够挽救记忆表型。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 前脑无裂畸形 12，伴或不伴胰腺发育
CNOT1，ARG535CYS

在 3 名无关的前脑无裂畸形 12 伴胰腺发育不全的患者中（HPE12; 618500） De Franco 等人（2019） 在 CNOT1 基因的外显子 14 中鉴定出从头杂合的 c.1603C-T 转换（c.1603C-T，NM_016284.4），导致高度保守残基处的 arg535 至 cys（R535C） 取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在现有的亲本 DNA 样本中并未发现。该变体不存在于 dbSNP（版本 138）或 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但小鼠中突变的产生导致了与患者中观察到的异常相似的异常（参见动物模型）。 2 号患者最初由 Hilbrands 等人报告（2017）。

克鲁兹卡等人（2019） 报道了 2 名无关的 HPE12 患者与 CNOT1 基因中的从头杂合 R535C 突变（c.1603C-T, NM_001265612.1） 相关。只有 1 名患者患有胰腺发育不全。通过外显子组测序发现该突变，并通过桑格测序证实；这些患者是从 134 名患有 HPE 的亲子三人组中确定的，他们接受了全外显子组测序。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

维瑟斯等人（2020） 发现，与对照相比，COS-1 细胞中 R535C 突变的表达不会导致任何显着异常，但该变体无法完全挽救 Cnot1 缺失果蝇的记忆表型，表明单倍体不足和亚效效应。

.0002 维瑟斯-博德默综合症
CNOT1、ARG26TER

Vissers 等人在 4 名患有 Vissers-Bodmer 综合征（VIBOS; 619033） 的无关患者（个体 1-4）中（2020） 鉴定了 CNOT1 基因中的杂合 c.76C-T 转换（c.76C-T, NM_016284.4），导致 arg26 到 ter（R26X） 取代。通过外显子组测序发现的这种突变在 3 名患者中从头发生，并在 1 名患者中通过母体嵌合遗传。 1 名患者的 mRNA 表达水平正常，表明该突变逃脱了无义介导的 mRNA 衰减。没有对该变体进行功能研究。

.0003 维瑟斯-博德默综合症
CNOT1、GLN33TER

Vissers 等人在一名患有 Vissers-Bodmer 综合征（VIBOS; 619033） 的男性患者（个体 5）中（2020） 在 CNOT1 基因中发现了一个从头杂合的 c.97C-T 转换（c.97C-T, NM_016284.4），导致 gln33 到 ter（Q33X） 的取代。与对照相比，COS-1 细胞的体外功能表达研究并未显示该突变导致任何显着异常，但该变体无法完全挽救 Cnot1 缺失果蝇的记忆表型，表明单倍体不足和低效效应。

.0004 维瑟斯-博德默综合征
CNOT1、4-BP DEL、608TAGA

Vissers 等人在一名患有 Vissers-Bodmer 综合征（VIBOS; 619033） 的男性患者（个体 9）中（2020） 在 CNOT1 基因中发现了一个从头杂合的 4 bp 缺失（c.608_611delTAGA, NM_016284.4），导致移码和提前终止（Ile203ThrfsTer32）。患者没有智力障碍，但有运动迟缓、自闭症和行为异常。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 维瑟斯-博德默综合征
CNOT1，ARG900CYS

Vissers 等人在一名患有 Vissers-Bodmer 综合征（VIBOS; 619033） 的 5 岁男孩（个体 27）中（2020） 在 CNOT1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2698C-T 转换（c.2698C-T，NM_016284.4），导致 TTP 结构域中的保守残基处的 arg900 至 cys（R900C） 取代。与对照相比，COS-1 细胞的体外功能表达研究并未显示该突变导致任何显着异常，但该变体无法完全挽救 Cnot1 缺失果蝇的记忆表型，表明单倍体不足和低效效应。

.0006 维瑟斯-博德默综合征
CNOT1，ARG1478CYS

Vissers 等人在一名患有 Vissers-Bodmer 综合征（VIBOS; 619033） 的 10 岁男孩（个体 34）中（2020） 在 CNOT1 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.4432C-T 转换（c.4432C-T，NM_016284.4），导致 DUF 结构域中的保守残基处的 arg1478 到 cys（R1478C） 取代。与对照相比，COS-1 细胞的体外功能表达研究并未显示该突变导致任何显着异常，但该变体无法完全挽救 Cnot1 缺失果蝇的记忆表型，表明单倍体不足和低效效应。