TEK 酪氨酸激酶，内皮细胞; TEK

蛋白质受体酪氨酸激酶，上皮特异性，TIE-2； TIE2

HGNC 批准的基因符号：TEK

细胞遗传学位置：9p21.2 基因组坐标（GRCh38）：9:27,109,141-27,230,178（来自 NCBI）

▼ 说明

TEK 受体酪氨酸激酶几乎只在小鼠、大鼠和人类的内皮细胞中表达。该受体拥有一个独特的细胞外结构域，包含 2 个免疫球蛋白样环，由 3 个表皮生长因子样重复序列分隔，这些重复序列与 3 个纤连蛋白 III 型样重复序列相连。复杂的细胞外结构域以及该受体酪氨酸激酶的表达仅限于内皮细胞谱系的事实表明 TEK 在此细胞谱系中发挥着独特的作用。事实上，ES细胞中同源重组对TEK基因的破坏会导致纯合突变小鼠胚胎由于内皮细胞缺陷而致死。该受体的配体是血管生成素-1（ANG1; 601667）。

▼ 测绘

tek 基因及其密切相关的亚家族成员 tie 均已定位于小鼠 4 号染色体（Dumont 等，1992；Sato 等，1993），而人类 TIE 基因已通过以下方法定位于人类 1p34-p33：帕塔宁等人（1992）。通过同位素原位杂交，杜蒙特等人（1994） 将人类 TEK 基因分配给 9p21。

▼ 基因功能

请参阅 TIE1（600222），了解 TEK（TIE2） 和 TIE1 受体酪氨酸激酶在血管发育中的关系。

血管生成与甲状腺肿发生中的滤泡细胞生长相协调。血管生成素 ANG1 和 ANG2（601922） 是通过 TIE2 发挥作用的血管生成生长因子。拉姆斯登等人（2001） 检查了人和大鼠甲状腺中血管生成素和 TIE2 的表达和调节。与正常甲状腺相比，人类甲状腺肿中滤泡细胞和内皮细胞的 TIE2 免疫染色均增加。在大鼠诱发性甲状腺肿中，原位杂交显示滤泡细胞中 Tie2 和 Ang1 mRNA 的表达增加。由于 TIE2 表达被认为仅限于成人内皮谱系细胞，因此他们进一步检查了其在分离的滤泡细胞中的表达。通过核糖核酸酶保护试验证实了人甲状腺细胞中 TIE2 和 ANG1 mRNA 的表达。在人滤泡细胞培养物和大鼠甲状腺细胞中，免疫印迹显示促甲状腺激素（TSH; 188540） 和增加细胞内 cAMP 的药物可增加 TIE2 表达。作者得出结论，TIE2 和 ANG1 在甲状腺上皮细胞和内皮细胞中表达，并且 TIE2 在滤泡细胞中受 TSH 和 cAMP 调节。他们还得出结论，TIE2 表达在人类和大鼠的甲状腺肿中均增加，这与甲状腺肿发生中的作用一致。

造血干细胞（HSC） 与其特定微环境（称为干细胞生态位）的相互作用对于骨髓中的成人造血至关重要。荒井等人（2004） 证明表达受体酪氨酸激酶 TIE2 的 HSC 是静止的和抗凋亡的，并且包含粘附在骨髓生态位中的成骨细胞上的 HSC 侧群。 TIE2 与其配体 ANG1 的相互作用在体外诱导 HSC 的鹅卵石形成，并维持体内 HSC 的长期再增殖活性。此外，ANG1 增强了 HSC 静止并诱导与骨粘附的能力，从而保护 HSC 免受骨髓抑制应激。这些数据表明TIE2/ANG1信号通路在维持HSC在骨髓生态位中的静止状态中发挥着关键作用。

福原等人孤立地（2008） 和 Saharinen 等人（2008） 表明 ANG1 在细胞与细胞接触处的相邻内皮细胞表面上桥接 TIE2 分子。相比之下，细胞外基质结合的 ANG1 将 TIE2 定位在分离细胞的细胞-基质接触处。福原等人（2008） 报道 TIE2 优先激活细胞-细胞接触处的 AKT（参见 164730）信号传导和细胞-基质接触处的 ERK（参见 MAPK1；176948）信号传导。萨哈里宁等人（2008） 发现 ANG1 在汇合细胞的细胞间接触中诱导 TIE2 相关 eNOS（NOS3; 163729）（AKT 的下游底物）的磷酸化。作者得出的结论是，细胞微环境决定了活化的血管生成内皮细胞和静止内皮细胞之间的 TIE2 信号传导。

金等人（2011） 发现小鼠细胞表面丝氨酸蛋白酶上皮蛋白（ST14; 606797） 可裂解 Tie2。免疫沉淀分析表明，上皮蛋白和 Tie2 的相互作用需要佛波酯介导的细胞激活。 Tie2主要在内皮细胞中表达，而上皮蛋白通常表达于周围细胞（包括上皮细胞）的表面。共培养实验表明，小鼠胸腺上皮细胞表达的上皮蛋白可以裂解内皮细胞表达的Tie2。释放到培养基中的可溶性上皮蛋白不会裂解Tie2。上皮蛋白介导的 Tie2 裂解诱导不依赖于 Ang1 的截短 Tie2 蛋白的磷酸化和激活，从而通过 PI3 激酶（PIK3R1; 171833） 的 p85 亚基产生下游 Tie2 信号传导。上皮蛋白的敲低降低了小鼠上皮细胞通过融合的内皮细胞单层迁移的能力，并减少了小鼠乳腺肿瘤细胞的体内转移。金等人（2011） 得出结论，肿瘤细胞表面表达的上皮蛋白可以通过 TIE2 裂解破坏内皮细胞连接直接产生转移途径，并通过激活截短的 TIE2 间接产生转移途径，导致内皮细胞细胞骨架的下游重塑和细胞收缩。

▼ 分子遗传学

多发性皮肤和粘膜静脉畸形

静脉畸形是人类血管形态发生最常见的错误，由扩张的蜿蜒通道组成。通道壁具有不同厚度的平滑肌；有些壁画区域完全缺乏平滑肌。在患有多发性皮肤和粘膜静脉畸形（VMCM；600195）的 2 个不相关家庭的受影响成员中，Vikkula 等人（1996） 在 TIE2 的激酶结构域中发现了 arg849 到 trp 的错义突变（R849W; 600221.0001）。他们利用昆虫细胞中表达的蛋白质证明，该突变导致 TIE2 活性增加。他们得出的结论是，TIE2 的激活突变导致了这两个家族的遗传性静脉畸形，并且 TIE2 信号通路对于静脉形态发生中的内皮细胞-平滑肌细胞通讯至关重要。

卡尔弗特等人（1999） 研究了 4 个患有遗传性静脉畸形的家族，并鉴定了 1 个家族中 R849W 突变的杂合性。在另一个家族中，疾病表型与不同的错义突变（Y897S；600221.0002）共分离，也位于第一个激酶结构域。使用含有 R849W 或 Y897S 突变的构建体在 COS-1 细胞中进行的转染实验表明，含有任一突变的受体表现出配体孤立的过度磷酸化，表明这些家族中静脉畸形发展的功能获得机制。在剩下的 2 个家族中，有 1 个排除了与 TIE2 基因座的连锁，这为显性遗传性静脉畸形至少存在 1 个额外基因座提供了证据。

利马耶等人（2009） 评估了局部组织特异性事件是否在散发性静脉畸形的病因学中发挥作用，散发性静脉畸形比粘膜皮肤静脉畸形更为常见（600195）。利马耶等人（2009） 在 57 名散发性静脉畸形患者中的 28 名（49.1%） 患者的病变中发现了 8 个体细胞 TEK 突变。体细胞突变包括导致频繁 L914F 取代（leu914 变为 phe）的一种突变和顺式的几种双突变，所有这些突变都导致体外配体孤立的 TEK 过度磷酸化。当在人脐静脉内皮细胞中过表达时，L914F 突变体异常定位并响应配体，这与野生型 TEK 和常见的遗传性 R849W（600221.0001） 突变体相反，表明这些突变具有独特的影响。两个个体的多灶性散发性静脉畸形中存在相同的突变，表明远处部位的异常内皮细胞有共同的起源。利马耶等人（2009） 得出的结论是，他们的数据表明散发性疾病可能是由导致罕见遗传形式的基因体细胞变化来解释的，并确定 TEK 途径作为静脉畸形的潜在治疗靶点。

沃特斯等人（2010）分析了来自 12 个不相关的皮肤粘膜静脉畸形家庭的 26 名受影响个体的 TEK 基因，并在来自 6 个家庭的 14 名患者中发现了杂合 R849W 突变。在其余家族中，分别鉴定出 6 个不同的杂合错义突变（参见例如 600221.0003 和 600221.0004）。所有突变均位于 TEK 的胞内部分，其中 3 个位于第一个酪氨酸激酶结构域，3 个位于激酶插入结构域，1 个位于 C 末端尾部。尽管这些 VMCM 相关取代所证明的 TEK 的配体依赖性过度磷酸化水平变化很大，但 Wouters 等人（2010）观察到没有基因型-表型相关性。

Natynki 等人利用内皮细胞培养物、小鼠模型和患者组织活检的超微结构检查（2015） 分析了先前在静脉畸形患者中发现的 22 个 TEK 突变。数据表明，TEK 相关静脉畸形的发生是由几个串联发生的分子机制引起的： AKT 激活，减少主要内皮细胞分泌的平滑肌细胞吸引剂 PDGFB（190040）；质膜 TEK 损失，导致对血管生成素（见 601667）配体介导的调节的反应性降低； ERK1（601795）/ERK2（176948） 激活，会对内皮细胞形态和细胞外基质纤连蛋白（135600） 产生负面影响，并使纤溶酶原（173350）/纤溶酶凝血级联失调。作者指出，这些途径在患者中介导的静脉畸形表型在球状体移植小鼠模型中得到了重现。

原发性先天性青光眼 3E

通过对 189 个患有原发性先天性青光眼的不相关家庭的多种族队列进行外显子组测序（参见 GLC3E，617272），Souma 等人（2016） 在 10 个家族中鉴定出 TEK 基因中的 10 个杂合功能丧失突变（参见例如 600221.0005 和 600221.0006）。拷贝数变异分析显示没有证据表明存在额外的外显子重复或缺失。苏马等人（2016） 得出的结论是，TEK 的功能获得性突变会导致非眼组织静脉畸形，而功能丧失性突变会影响前房血管发育并导致原发性先天性青光眼。

▼ 动物模型

苏马等人（2016） 生成了 Tek 半合子和条件敲除小鼠，并分析了它们的房水流出途径。共聚焦显微镜显示，Tek 单倍体不足的小鼠发育出严重的下形性管，具有回旋和焦点狭窄，而 Tek 敲除小鼠中完全不存在施累姆管，这与施累姆管发育过程中对 TEK 以及基因剂量敏感性的要求一致。 Tek-haploinsufficient 小鼠虹膜角膜区域的连续组织学切片显示施累姆管和小梁网发育不全，通过回弹眼压计进行的眼内压分析显示，与对照小鼠相比，眼压升高了 25%。苏马等人（2016） 得出结论，TEK 信号传导减少会导致房水流出结构的发育缺陷，并与眼内压升高相关。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 多发性皮肤和粘膜静脉畸形
TEK，ARG849TRP

Boon 等人之前研究过，在 2 个不相关家庭的受影响成员中，患有多发性皮肤和粘膜静脉畸形（VMCM; 600195）（1994） 和 Gallione 等人（1995），分别，Vikkula 等人（1996） 鉴定了 TEK 基因中 2545C-T 转变的杂合性，导致受体激酶结构域中的 arg849-to-trp（R849W） 取代。在 138 个对照中未发现该突变。他们利用昆虫细胞中表达的蛋白质证明，该突变会导致 TEK 磷酸化活性增加，因此代表一种激活突变。

在患有 VMCM 的家庭受影响成员中，Calvert 等人（1999） 鉴定了 R849W 突变的杂合性。

Wouters 等人在来自 6 个无关家庭的 14 名患有 VMCM 的受影响个体中（2010） 鉴定了 TEK 基因外显子 15 中 R849W 突变的杂合性。除皮肤粘膜病变外，2 名患者的肺部和 1 名患者的大脑也存在静脉畸形。单倍型分析不支持 R849W 变化是由于单个共同祖先等位基因引起的假设，Wouters 等人（2010） 得出结论，2545C 可能是突变的热点区域。

Natynki 等人对先前在静脉畸形患者中发现的 22 个 TEK 突变进行了分析（2015） 指出遗传性 R849W 突变与 Y897（参见 600221.0002）单突变聚集在一起，支持 R849W 作为“易感性”突变的地位。需要额外的（体细胞）变化才能引起疾病的突变。他们指出，静脉畸形（VM）小鼠模型进一步强化了这一点，其中 Y897F 变体和 R849W 均表现出较低的 VM 形成能力。

.0002 多发性皮肤和粘膜静脉畸形
泰克，TYR897SER

在一个患有多发性皮肤和粘膜静脉畸形的 3 代家庭中（VMCM; 600195），Calvert 等人（1999） 在 TEK 基因的核苷酸 2690 处发现了 A 到 C 的颠换，导致第一个激酶结构域内出现 tyr897 到 Ser（Y897S） 错义突变。 A2690C 取代创建了一个新的 NlaIV 限制位点。该突变与家族内的疾病状况完全共分离。

.0003 多发性皮肤和粘膜静脉畸形
泰克，TYR897CYS

Wouters 等人发现，一名父亲和 2 个儿子患有 15 至 30 处局部皮肤和粘膜静脉畸形（VMCM；600195）（2010） 鉴定了 TEK 基因外显子 17 中 2690A-G 转变的杂合性，导致细胞内第一个酪氨酸激酶结构域中的 tyr897-to-cys（Y897C） 取代。对 COS-7 细胞的研究表明，与野生型相比，Y897C 突变诱导配体非依赖性受体磷酸化增加约 13 倍。除了皮肤粘膜病变外，父亲和两个儿子还患有内脏器官静脉畸形，包括肠、肾、胸部和大脑。所有 3 名患者的 D-二聚体水平均升高。祖母也受到了影响。

.0004 多发性皮肤和粘膜静脉畸形
TEK，ARG915HIS

Wouters 等人在一位患有 1 至 4 处皮肤粘膜静脉畸形（VMCM; 600195） 的母亲和 2 名女儿中（2010） 鉴定了 TEK 基因外显子 17 中 2744G-A 转变的杂合性，导致细胞内第一个酪氨酸激酶结构域中的 arg915-to-his（R915H） 取代。对 COS-7 细胞的研究表明，与野生型相比，R915H 突变诱导配体非依赖性受体磷酸化增加 29 倍。除 VMCM 外，所有 3 名患者均患有限制性膜周室间隔缺损。

.0005 青光眼 3，原发性先天性，E
TEK、TYR307TER

Souma 等人在来自拉丁裔家庭（家庭 1）的一对患有原发性先天性青光眼（GLC3E; 617272） 的母子中（2016） 鉴定了 TEK 基因外显子 7 中 c.921C-A 颠换（c.921C-A, NM_000459.4） 的杂合性，导致第三个 EGF 结构域内发生 tyr307-to-ter（Y307X） 取代，预计会产生缺乏整个细胞内蛋白激酶结构域的蛋白质。在 203 个内部对照外显子组或外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现该突变。 HEK293 细胞中的分析证实 Y307X 突变不会产生全长完整蛋白质。母亲在婴儿期发病，儿子在 4 个月大时发病，两人均为单侧青光眼。未受影响的外祖母不携带该突变，并且未从未受影响的外祖父处获取 DNA。

.0006 青光眼 3，原发性先天性，E
TEK、GLU150TER

Souma 等人在来自欧洲裔美国人家庭（家庭 10）的一对患有原发性先天性青光眼（GLC3E; 617272） 的母子中（2016） 鉴定了 TEK 基因外显子 3 中 c.448G-T 颠换（c.448G-T, NM_000459.4） 的杂合性，导致 glu150 到 ter（E150X） 取代。在 203 个内部对照外显子组或外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现该突变。母亲在 2 个月大时发病，儿子在出生时发病，两人均为双侧青光眼。这个家庭表现出可变的表达性，男孩的姨妈携带 E150X 突变，出现迟发性疾病，而他 25 岁的妹妹携带该突变，没有明显的疾病。此外，外祖母患有迟发性疾病，无法获取 DNA。