具有 ZNF 结构域的 POGO 转座元件衍生蛋白; POGZ

KIAA0461

HGNC 批准的基因符号：POGZ

细胞遗传学位置：1q21.3 基因组坐标（GRCh38）：1:151,402,724-151,459,494（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Seki 等人（1997）克隆了 POGZ，他们将其命名为 KIAA0461。推导的蛋白质含有1,355个氨基酸。

Gunther 等人使用转录因子 SP1（189906）的 N 端激活域筛选源自 SW613-S 人结肠癌细胞的 cDNA 文库（2000）克隆了 KIAA0461 的剪接变体，其中在 N 末端附近插入了额外的 53 个氨基酸。推导的 1,411 个氨基酸的全长蛋白质具有 9 个假定的 C2H2 型锌指和中央结构域中的 2 个富含脯氨酸的区域，以及 N 端和 C 端的小型酸性延伸区。

野泽等人（2010）发现全长 1,410 个氨基酸的 POGZ 包含一个不规则的锌指基序，位于 9 个 C2H2 型锌指的中心簇之后，并且 C 末端结构域包含一个着丝粒蛋白 B（CENPB; 117140）样 DNA -结合结构域和源自 pogo 样 DNA 转座子编码的转座酶的 DDE 结构域。

▼ 基因功能

Gunther 等人通过酵母 2-杂交分析（2000）发现 KIAA0461 的 N 端一半与 SP1 的 N 端反式激活结构域相互作用。

HP1-α（CBX5; 604478）通过其 PxVxL 基序与多种细胞周期蛋白的相互作用，在异染色质形成和有丝分裂进展中发挥重要作用。野泽等人（2010）发现 POGZ 结合 HP1-α，但通过非典型锌指结合，称为 HP1 结合锌指样（HPZ）结构域，而不是典型的 PxVxL 基序。 POGZ 以竞争方式与 PxVxL 基序结合蛋白（例如 TIF1-β（TRIM28；601742）和 INCENP（604411））结合 HP1-α。人类细胞系中 POGZ 的敲低会导致有丝分裂缺陷，包括有丝分裂加速、染色体分离异常、核碎片以及有丝分裂 HP1-α 定位和 Aurora 激酶 B（AURKB; 604970）活性破坏。这些缺陷与极光激酶 B 敲低引起的缺陷相似。仅 HPZ 结构域的表达可以纠正 POGZ 敲低细胞中的有丝分裂缺陷。野泽等人（2010）得出结论认为，POGZ 的结合会破坏 HP1-染色质相互作用的稳定性，从而导致 Aurora 激酶 B 激活和有丝分裂进展。

▼ 测绘

Hartz（2012）根据 POGZ 序列（GenBank AB007930）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 POGZ 基因对应到染色体 1q21.3。

▼ 分子遗传学

解密发育障碍研究（2015）报道了 2 名患有怀特萨顿综合征（WHSUS; 616364）的女孩，她们的 POGZ 基因中存在杂合性从头突变：其中一个是移码（614787.0001），另一个预计会导致丧失功能（614787.0002）。没有进行功能研究。两个女孩都患有发育迟缓和先天性异常。

Stessman 等人在 25 名无关的 WHSUS 患者中进行了研究（2016）鉴定了POGZ基因中的从头杂合截短突变（参见例如614787.0007-614787.0010）。没有进行功能研究和患者细胞研究，但预计所有突变都会破坏 POGZ 基因并导致功能丧失。另外三名患有自闭症谱系障碍的患者被发现在 POGZ 基因中存在从头杂合的错义变异；然而，尚未对这些变体进行功能研究。这些患者是从多个大型队列中确定的，其中包括 17,000 多名患有神经发育障碍的患者，这些患者接受了全外显子组、全基因组或靶向测序。斯泰斯曼等人（2016）估计 POGZ 突变可能导致高达 0.14% 的自闭症和/或智力障碍患者。

White 等人在 5 名患有 WHSUS 的无关儿童中进行了研究（2016）在 POGZ 基因中鉴定了 5 种不同的杂合截短突变（参见例如 614787.0003-614787.0005）。研究显示，4 名患者的突变是从头发生的；第五名患者的母亲中不存在突变，但无法获得父亲的 DNA。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，预计都会导致缺乏 DNA 结合结构域、DDE 结构域和卷曲螺旋结构域的截短蛋白质。没有进行功能研究，但预计所有突变都会导致功能丧失。两名患者在其他基因中携带未知意义的变异（分别为 RAI1，607642 和 STIL，181590），这可能导致了表型。

阿西亚·巴齐尔等人（2020）报道了 22 名个体，其中包括先前由破译发育障碍研究（2015）报道的 2 名个体，POGZ 基因中存在 21 种不同的杂合功能丧失突变，其中 15 种是新的（参见，例如 614787.0011） ;所有患者均具有与怀特萨顿综合征一致的特征。 18 种突变是从头发生的，其中 1 种是从一位轻度受影响的母亲那里遗传的，另外 2 名患者的父母没有接受检测。在该队列的 21 个突变中，19 个是截短突变（包括包含外显子 4-19 的大缺失、10 个无义突变和 8 个导致移码的插入/缺失），2 个是剪接位点突变。大多数突变（57%）发生在最后一个外显子（外显子 19）内，强调了该外显子在 POGZ 功能中的重要性。通过计算分析，其中 6 个截短突变被预测会经历无义介导的 RNA 衰变，而 13 个被预测会逃脱无义介导的 RNA 衰变。对大型临床实验室数据库的审查显示，在 9,206 名因神经发育障碍（伴或不伴其他系统受累）而接受外显子组测序的患者中，有 13 名患者（0.14%）存在致病性 POGZ 变异。

▼ 动物模型

斯泰斯曼等人（2016）发现 POGZ 直向同源物“行”的敲低果蝇的习惯范式学习受损。 “行”基因与人类 POGZ 仅有约 10% 的同一性，但两者都包含一个高度保守（25% 同一性）的中央锌指结构域。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 白萨顿综合症
POGZ、1-BP DEL、3354C

在一名患有 White-Sutton 综合征的女孩（WHSUS; 616364）中，解密发育障碍研究（2015）发现 POGZ 基因（chr1.151,378,156delG, GRCh37）中存在杂合性从头 1-bp 缺失，导致移码。没有进行功能研究。

怀特等人（2016）将此突变称为外显子 19 中的 c.3354delC，导致移码和提前终止（Leu1119CysfsTer）。

.0002 白萨顿综合症
POGZ、LEU904TER

在一名患有 White-Sutton 综合征的女孩（WHSUS; 616364）中，解密发育障碍研究（2015）在 POGZ 的染色体坐标 g.151,378,800（chr1.151,378,800A-T, GRCh37）处发现了杂合的从头 A 到 T 颠换基因，预计会导致功能丧失。没有进行功能研究。

怀特等人（2016）将该突变称为外显子 19 中的 c.2711T-A 颠换，导致 Leu904 至 ter（L904X）替换。

.0003 白萨顿综合症
POGZ，1-BP DUP，2763C

White 等人在患有怀特萨顿综合征（WHSUS; 616364）的儿童中（2016）在 POGZ 基因的外显子 19 中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.2763dupC, NM_015100.3），导致移码和提前终止（Thr922HisfsTer22）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 ExAC 数据库在内的公开数据库中未发现该突变。没有进行功能研究，但预计突变会导致功能丧失。

.0004 白萨顿综合症
POGZ、SER278TER

White 等人在患有怀特萨顿综合征（WHSUS; 616364）的儿童中（2016）在 POGZ 基因的外显子 6 中鉴定出从头杂合的 c.833C-G 颠换（c.833C-G, NM_015100.3），导致 ser278 到 ter（S278X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 ExAC 数据库在内的公开数据库中未发现该突变。没有进行功能研究，但预计突变会导致功能丧失。

.0005 白萨顿综合症
POGZ、ARG979TER

White 等人在患有怀特萨顿综合征（WHSUS; 616364）的儿童中（2016）在 POGZ 基因的外显子 19 中发现了一个从头杂合的 c.2935C-T 转换（c.2935C-T, NM_015100.3），导致 arg979 到 ter（R979X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 ExAC 数据库在内的公开数据库中未发现该突变。没有进行功能研究，但预计突变会导致功能丧失。

.0006 白萨顿综合症
POGZ，1-BP INS，1277C

Tan 等人对一名患有怀特萨顿综合征（WHSUS; 616364）的 5 岁中国女孩进行了研究（2016）在 POGZ 基因的外显子 9 中发现了一个从头杂合的 1-bp 插入（c.1277_1278insC），导致移码、提前终止和 427 个氨基酸的蛋白质截短。该蛋白质的锌指结构域被截短。该突变是通过对 764 名神经发育障碍患者的 POGZ 基因进行下一代测序发现的，并通过桑格测序得到证实，并根据外显子组测序计划（ESP6500）和 1000 基因组计划数据库以及内部外显子组数据库进行筛选。约500人。患者血细胞的蛋白质印迹分析显示存在截短的蛋白质并且野生型蛋白质的水平降低。

.0007 白萨顿综合症
POGZ、ARG864TER

Stessman 等人对一名患有 White-Sutton 综合征（WHSUS; 616364）的 5 岁女孩进行了研究（2016）在 POGZ 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2590C-T 转换（c.2590C-T, NM_015100.3），导致 arg864 到 ter（R864X）的取代。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0008 白萨顿综合症
POGZ、ARG1001TER

Stessman 等人在 2 名无关的 White-Sutton 综合征患者（WHSUS; 616364）中进行了研究（2016）在 POGZ 基因中发现了一个从头杂合的 c.3001C-T 转变（c.3001C-T, NM_015100.3），导致 arg1001 到 ter（R1001X）的取代。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0009 白萨顿综合症
POGZ、GLN1283TER

Stessman 等人在一名患有 White-Sutton 综合征（WHSUS; 616364）的 26 岁男性中（2016）在 POGZ 基因中发现了一个从头杂合的 c.3847C-T 转变（c.3847C-T, NM_015100.3），导致 gln1283 到 ter（Q1283X）的取代。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0010 白萨顿综合症
POGZ、1-BP DEL、NT3456

Stessman 等人在 2 名无关的 White-Sutton 综合征患者（WHSUS; 616364）中进行了研究（2016）在 POGZ 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失，作者将其表示为 c.3456_3457del（c.3456_3457del, NM_015100.3），导致移码和提前终止（Glu1154ThrfsTer4）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0011 白萨顿综合症
POGZ、IVS5、A-C、-2

Assia Batzir 等人在患有 White-Sutton 综合征（WHSUS; 616364）的患者（PT17）中（2020）在 POGZ 基因的内含子 5 中发现了一个从头杂合剪接位点突变（c.460-2A-C, NM_015100.3），预计该突变会影响该基因除一个 RefSeq 策划的转录本之外的所有转录本。