哮喘相关特征，易感性，6

ASRT6

细胞遗传学位置：17q21 基因组坐标（GRCh38）：17:39,800,001-52,100,000

▼ 说明

哮喘相关特征包括哮喘的临床症状，例如咳嗽、喘息和呼吸困难；通过乙酰甲胆碱激发试验评估支气管高反应性（BHR）；血清 IgE 水平；过敏症；和特应性皮炎（Laitinen 等，2001；Illig 和 Wjst，2002；Pillai 等，2006）。

有关哮喘遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 600807。

▼ 测绘

莫法特等人（2007）使用家庭和病例参考小组，对 994 名儿童期哮喘患者和 1,243 名非哮喘患者的 DNA 中超过 317,000 个 SNP 进行了特征分析。作者表明，在家庭和病例参考小组中，染色体 17q21 上的多个标记与儿童期发病的哮喘密切相关且可重复，其组合 p 值小于 10（-12）。在孤立重复研究中，17q21 位点显示，在德国儿童队列的 2,320 名受试者（p = 0.0003）和英国 1958 年出生队列的 3,301 名受试者（p = 0.0005）中，17q21 位点与儿童哮喘的诊断有很强的相关性。莫法特等人（2007）系统地评估了 17q21 位点标记与 Epstein-Barr 病毒（EBV）转化的淋巴母细胞系中基因转录水平之间的关系，这些细胞系来自哮喘家族小组中使用的儿童。与儿童哮喘相关的 SNP 顺式与 ORMDL3（610075）的转录水平一致且强烈相关（p 小于 10（-22）），ORMDL3（610075）是编码锚定于内质网的跨膜蛋白的基因家族的成员。莫法特等人（2007）得出结论，调节 ORMDL3 表达的遗传变异是儿童哮喘易感性的决定因素。在可获得表达数据的个体子集中，SNP rs7216389 的 T 核苷酸等位基因（综合全基因组分析中与疾病最密切相关的标记）在哮喘患者中的频率为 62%，而非哮喘患者中的频率为 52%（p =本样本中为 0.005）。该等位基因的累加效应对应于 ORMDL3 表达中 0.78 个标准偏差单位的变化（p 小于 10（-22））。

马多雷等人（2008）对染色体 17q21 上的 10 个 SNP 进行了一项关联研究，结果显示法裔加拿大哮喘家族收藏中关联性最强。基于家族的关联测试揭示了 8 个 SNP（p = 0.017 至 0.005）和 2 个单倍型（分别为 p = 0.0004 和 0.002）的显着关联，证实染色体 17q21 是哮喘基因座。

布齐贡等人（2008）提出的证据表明，染色体 17q21 上的遗传变异所赋予的哮喘风险仅限于早发性哮喘，并且当生命早期接触环境烟草烟雾时，哮喘风险会增加。他们测试了来自 372 个家庭的 1,511 名受试者的 17q21 区域的 36 个 SNP。 11 个 SNP 与哮喘显着相关（p 小于 0.01），其中 3 个（rs8069176、rs2305480 和 rs4795400）与哮喘显着相关（p 小于 0.001）。有序子集回归分析使作者选择了 4 岁或更小的发病年龄，将患者归类为早发性哮喘。与早发性哮喘的相关性非常显着（4 个 SNP 的 p 小于 10（-5）），而与晚发性哮喘没有相关性。布齐贡等人（2008）仅在生命早期暴露于环境烟草烟雾的受试者中观察到与早发性哮喘显着相关（6 个 SNP 的 p 小于 5 x 10（-5））。在最佳拟合隐性模型下，与暴露于环境烟草的组中的其他基因型（AG 和 AA）相比，最强相关 SNP（rs8069176）的纯合状态（GG）导致风险增加 2.9 倍吸烟（p = 2.8 x 10（-6）；对于接触烟草组和未接触烟草组之间 SNP 对早发性哮喘影响的异质性检验，p = 0.006）。除 ORMDL3 外，已识别的 SNP 还涵盖 3 个基因：ZPBP2（608499）、IKZF3（606221）和 GSDMB（611221）。 Morita 和 Nagai（2009）质疑为什么与早发性疾病而不是晚发性疾病存在关联。布齐贡等人（2009）回复说，他们重新分析了数据，发现先前研究的任何变异与早年暴露或未暴露于环境烟草烟雾的同胞中的迟发性哮喘之间没有关联。

维尔兰等人（2009）对染色体 17q12-q21 区域中的候选疾病相关变异进行了功能分析，并鉴定了核小体分布的等位基因特异性差异、与绝缘体蛋白 CTCF（604167）的等位基因特异性关联以及 rs12936231 的弱启动子活性。作者表示，总体而言，他们的发现证明了一种常见疾病等位基因与 CTCF 结合和核小体占据的变化有关，导致涉及 ZPBP2、GSDMB 和 ORMDL3 的全域顺式调节发生改变。在 3 个基于家庭的儿童哮喘队列中对 4 个候选 SNP（rs12936231、rs8067378、rs9303277 和 rs7216389）进行的关联研究中，所有 4 个 SNP 均显示出显着的关联证据（p = 8.74 x 10（-7）至 4.95 x 10（- 8））在每个队列中，单倍型关联分析证实了过度表达的相关单倍型与哮喘风险之间存在很强的关联（p = 8.62 x 10（-8））。维尔兰等人（2009）指出，这些标记之间的强连锁不平衡排除了将一种变体相对于其他变体识别为明确的风险基因座，因为相关性的综合证据在标记之间非常相似。

在儿童哮喘的全基因组关联研究中，Sleiman 等人（2010）在染色体 17q21 上复制了先前报道的关联。

莫法特等人（2010）对 10,365 名医生诊断的哮喘患者和 16,110 名未受影响的人进行了一项全基因组关联研究，所有这些人的血统都匹配。他们使用随机效应汇总分析来测试整个研究人群以及儿童期哮喘（定义为 16 岁之前发生的哮喘）、迟发性哮喘、严重哮喘和职业性哮喘受试者亚组之间的关联。染色体 17q21 上的 ORMDL3/GSDMB 位点的最强关联与儿童期发病的疾病具有特异性（rs2305480, P = 6 x 10（-23））。

Caliskan 等人在两组父母患有呼吸道过敏或哮喘的儿童中进行了研究（2013）测试了 17q21 位点上 5 个与哮喘相关的 SNP 的基因型，包括 rs9303277、rs11557467、rs12936231、rs2290400 和 rs7216389，以了解与哮喘以及人鼻病毒（HRV）和呼吸道合胞病毒（RSV）喘息疾病的关系，以及17q21 基因型与 HRV 和 RSV 喘息疾病之间的相互作用与哮喘风险有关。 7q21 变异与哮喘的关联仅限于患有 HRV 喘息疾病的儿童，导致与哮喘风险之间存在显着的交互作用。与未刺激的 PBMC 相比，HRV 刺激的外周血单核细胞（PBMC）中 17q21 基因 ORMDL3（610075）和 GSDMB（611221）的表达水平显着增加，但相对增加与 17q21 基因型无关。