真核翻译起始因子 2-α 激酶 1； EIF2AK1

血红素调节抑制剂；HRI

HGNC 批准的基因符号：EIF2AK1

细胞遗传学位置：7p22.1 基因组坐标（GRCh38）：7:6,022,247-6,059,175（来自 NCBI）

▼ 说明

EIF2（EIF2S1; 603907） α 亚基的磷酸化会下调蛋白质合成以响应各种应激条件。 EIF2AK1 由血红素缺乏和其他刺激激活，是磷酸化 EIF2-α 的主要激酶（Hwang 等人总结，2000）。

▼ 克隆与表达

Hwang等人通过筛选卵巢癌细胞与正常卵巢组织相比差异表达的基因，然后筛选正常真皮乳头和前列腺cDNA文库（2000） 克隆了全长 EIF2AK1，他们将其称为 HRI。推导的 630 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 73 kD。它具有 12 个保守的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶催化亚结构域、2 个保守的血红素调节基序和几个潜在的磷酸化位点。人 HRI 与大鼠、小鼠和兔 Hri 蛋白具有 85% 的氨基酸同一性，但它在催化子结构域 IV 和 V 之间具有独特的 140 个氨基酸序列。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 3.0 kb HRI 转录本，在心脏、睾丸和胰腺中表达最高，在肺和骨骼肌中表达最低。

奥马萨等人（2002） 从人骨髓 cDNA 文库中克隆了 HRI。推导的 629 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 71.0 kD。它具有 11 个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的保守催化亚结构域，与大鼠、小鼠和兔 Hri 具有 82% 至 83% 的氨基酸同一性。 RT-PCR 检测到肾脏中 HRI 表达最高，其次是心脏、脾脏、肌肉和胃。

▼ 基因功能

Chen 和 London（1995） 回顾了大鼠和兔子 Hri 的激活和控制。 Hri 作为二聚体发挥作用，其激活涉及自磷酸化，这需要激酶结构域 II 中存在不变的赖氨酸。卟啉血红素结合 Hri 并抑制 Hri 自磷酸化和 Eif2-α 的磷酸化。血红素介导的 Hri 抑制涉及 Hri 二聚体之间二硫键的形成，这会导致二聚体发生构象变化，从而减少 ATP 结合。

Hwang 等人使用 cDNA 阵列和 Northern 印迹分析（2000） 发现与正常卵巢组织相比，HRI 在大多数检查的卵巢癌中表达下调。

辛格等人（2009） 发现 MZF1（194550） 在 K562 人骨髓性白血病细胞的基础条件下结合 HRI 启动子，并且这种结合与 H3 lys9（H3K9；参见 602810）的甲基化和 HDAC1（601241） 的募集有关。相反，先导处理导致 ELK1（311040） 与 HRI 启动子结合、p300（EP300; 602700） 募集、H3K9 乙酰化以及 RNA 聚合酶 II（参见 180660）介导的 HRI 表达升高。铅诱导的 HRI 表达由 ERK1（MAPK3; 601795）/ERK2（MAPK1; 176948） 介导。

格雷维特等人（2018） 在基于 CRISPR-Cas9 的基因筛选中鉴定出血红素调节抑制剂 HRI（一种控制蛋白质翻译的红细胞特异性激酶）作为胎儿血红蛋白（HbF） 的抑制因子，以识别可药物化的 HbF 调节剂。 HRI 消耗以特定方式显着增加 HbF 产量，并减少培养的红细胞中的镰状化。 HbF 阻遏物 BCL11A（606557） 表达的减少在很大程度上解释了 HRI 耗竭的影响。

阿卜杜勒-努尔等人（2019） 发现 HRI 通过需要 eIF2-α（603907）、转录因子 ATF4（604064） 和热休克蛋白 HSPB8（608014） 的过程控制 NOD1（605980） 信号体折叠和激活。 HRI/eIF2-α 信号传导轴对于先天免疫介质 NOD2（605956）、MAVS（609676） 和 TRIF（607601） 的下游信号传导也至关重要，但对于依赖于 MyD88（602170） 或 STING（612374） 的通路来说是可有可无的。此外，丝状形成 α-突触核蛋白（163890） 激活 HRI 依赖性反应，这表明 HRI 途径可能限制有毒寡聚物的形成。阿卜杜勒-努尔等人（2019） 提出 HRI、eIF2-α 和 HSPB8 定义了一种新型胞质未折叠蛋白反应（cUPR），对于大分子平台的最佳先天免疫信号传导至关重要，其功能与 PERK（EIF2AK3; 604032）/eIF2-α/HSPA5 同源（138120） ER 未折叠蛋白反应轴。

郭等人（2020） 表明 HRI 是 eIF2-α 激酶，对于诱导转录因子 ATF4 是必要且充分的。在全基因组 CRISPR 干扰筛选中，Guo 等人（2020） 确定了 HRI 上游的因子：OMA1（617081） 和 DELE1（615741）。线粒体应激刺激 OMA1 依赖性 DELE1 裂解，导致 DELE1 在细胞质中积累，在细胞质中与 HRI 相互作用并激活 HRI 的 eIF2-α 激酶活性。此外，DELE1 是 eIF2-α 磷酸化下游 ATF4 翻译所必需的。阻断 OMA1-DELE1-HRI 通路会触发另一种反应，诱导特定的分子伴侣。

费斯勒等人（2020） 结合基因组工程和单倍体遗传学，公正地鉴定了影响 CHOP（126337） 诱导的基因，CHOP（126337） 是综合应激反应的关键因素。他们表明 OMA1 和 DELE1 与 HRI 一起构成了由线粒体应激触发的缺失途径。从机制上讲，应激诱导的 OMA1 激活会导致 DELE1 裂解成短形式，并在胞质溶胶中积累，通过其 C 端部分结合并激活 HRI。根据线粒体扰动的类型，阻断该途径可能是有益的，也可能是有害的。

▼ 基因结构

辛格等人（2009） 确定 EIF2AK1 基因的翻译起始密码子位于 CpG 岛附近。 EIF2AK1 启动子缺少 TATA 框。

▼ 测绘

Hartz（2010） 根据 EIF2AK1 序列（GenBank AB037790） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 EIF2AK1 基因对应到染色体 7p22.1。

▼ 分子遗传学

在一名患有白质脑病、运动迟缓、痉挛和构音障碍综合征（LEMSPAD; 618878） 的 6 岁女孩中，Mao 等人（2020） 鉴定了 EIF2AK1 基因中的从头杂合错义突变（I448V; 613635.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。 HeLa 和 HEK293 细胞的体外功能研究表明，与对照相比，siRNA 介导的 EIF2AK1 基因敲低显着降低了 EIF2S1（603907） 的磷酸化。将 I448V 突变转染到 HEK293 细胞中，与野生型相比，EIF2S1 磷酸化降低，表明它损害了激酶活性。没有对患者细胞进行研究。毛等人（2020） 表明，EIF2S1 磷酸化的减少会干扰对细胞应激反应至关重要的下游分子途径，这可能导致神经失代偿和损伤。这些下游效应可能会影响 EIF2B 蛋白复合物，从而激活应激反应：相关 EIF2B 基因（包括 EIF2B1（606686） 和 EIF2B2（606454））中的双等位基因突变与重叠表型相关（参见 VWM，603896）。鉴于 EIF2AK1 需要二聚化才能使激酶发挥作用，作者假设显性失活效应作为发病机制，而不是单倍体不足或功能获得效应。

▼ 动物模型

刘等人（2007） 发现 Hri -/- 小鼠中的巨噬细胞表现出成熟受损、吞噬红细胞作用减少以及对脂多糖（LPS） 的炎症反应较弱。 Hri -/- 小鼠中的肝铁调素（606464）（一种铁稳态调节剂）的表达在基础水平和 LPS 处理后均有所降低。诱发慢性溶血性贫血的 Hri -/- 小鼠的铁循环减少。刘等人（2007） 得出结论，HRI 在铁稳态中发挥作用，并可能在溶血性贫血和炎症性贫血中发挥作用。

▼ 历史

Acharya 等人的文章（2010） 描述小鼠和大鼠 Hri 的功能研究被撤回。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 白质脑病、运动迟缓、痉挛和构音障碍综合征（1 名患者）
EIF2AK1、ILE448VAL

在一名患有白质脑病、运动迟缓、痉挛和构音障碍综合征（LEMSPAD; 618878） 的 6 岁女孩（患者 1）中，Mao 等人（2020） 在 EIF2AK1 基因中发现了一个从头杂合的 c.1342A-G 转变（c.1342A-G, NM_014413.4），导致激酶结构域中的 ile448 到 val（I448V） 替换。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。与野生型相比，将 I448V 突变转染至 HEK293 细胞显示 EIF2S1（603907） 磷酸化降低，表明其损害了激酶活性。没有对患者细胞进行研究。