山梨醇脱氢酶缺乏症伴有周围神经病变; SORDD

山梨醇脱氢酶缺乏症

有证据表明山梨醇脱氢酶缺乏症周围神经病（SORDD）是由染色体 15q21 上的 SORD 基因（182500）纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

山梨醇脱氢酶缺乏症伴周围神经病（SORDD）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是远端肌肉无力，主要影响下肢并导致行走困难。症状通常在生命的第一个或第二个十年出现，但也有报道称成年后发病；这种疾病是缓慢进展的。神经传导速度与轴突过程最一致。更多变化的特征包括远端感觉障碍、上肢震颤和脊柱侧弯。实验室研究显示血清山梨醇增加（Cortese 等人的总结，2020）。

▼ 临床特征

科蒂斯等人（2020）报告了来自 38 个无关家庭的 45 名患者患有主要影响下肢的远端遗传性神经病。这些患者是从 3 个大型队列中确定的，总共约 1,000 名患有周围神经病变的患者，他们接受了全外显子组或全基因组测序。大多数患者在第一个或第二个十年出现行走困难，但也有少数患者发病较晚（直到 40 岁）。运动里程碑延迟并不常见，但许多人患有足部畸形，包括高弓足，这表明神经病变可能更早开始。所有患者均出现下肢远端无力，但只有约一半的患者出现感觉障碍。 7人出现上肢震颤，4人出现轻度脊柱侧弯，2人出现听力丧失。神经传导研究通常显示轴突神经病变。未提供腓肠神经活检报告。尽管有些疾病的严重程度为中度，但疾病的严重程度往往是轻微的。临床诊断包括 51% 的常染色体隐性轴突夏科-马里-图思病（参见例如 CMT2A1；118210），40% 的远端遗传性运动神经病（参见例如 dHMN；182960）和中间 CMT（参见例如 dHMN；182960）。，CMTRIA；608340）9％。没有患者患有白内障或其他器官受累。

刘等人（2021）描述了 5 名无关的中国 SORDD 患者。所有患者均在儿童期或青春期出现下肢远端无力和萎缩。所有患者均保留行走能力，疾病进展程度为轻度至中度。 2例患者出现下肢远端麻木、疼痛，2例患者出现上肢轻度无力。

▼ 遗传

Cortese 等人报告的 SORDD 在家庭中的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Cortese 等人在来自 38 个不相关家庭的 45 名患有 SORD 缺陷并伴有周围神经病变的个体中进行了研究（2020）鉴定了 SORD 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 182500.0001 和 182500.0002）。最常见的变异是 SORD 基因外显子 7 中的 1 bp 缺失（c.757delG; 182500.0001），预计会导致蛋白质四聚体界面中的移码和提前终止（Ala253GlnfsTer27）。这些患者是从 3 个大型队列中确定的，总共约 1,000 名患有周围神经病变的患者，他们接受了全外显子组或全基因组测序。仅在少数家庭中证实了变异的分离，其中受影响的后代从杂合的未受影响的父母那里遗传了变异，并且只有少数家庭有超过 1 个受影响的个体。科蒂斯等人（2020）指出 SORD 有一个无功能的高度同源旁系同源物，即假基因 SORD2 或 SORD2P：c.757delG 变体存在于 SORD2 中超过 95% 的对照染色体中。与对照组相比，患者来源的成纤维细胞不存在 SORD 蛋白，并且细胞内山梨醇含量增加了 10 倍。用醛糖还原酶抑制剂依帕司他或雷尼司他治疗一些患者成纤维细胞可降低细胞内山梨醇水平。没有对特定变体进行额外的功能研究。与对照组相比，10 名纯合变异患者的血清山梨醇水平高出 100 倍以上。科蒂斯等人（2020）指出，与 SORD 缺乏相关的轴突损伤机制尚不清楚，但可能包括山梨醇水平升高、氧化应激和 NADPH 降低。

刘等人（2021）在最初排除 PMP22（601097）重复后，通过桑格测序、下一代测序或全外显子组测序筛选了 485 名无关的中国遗传性神经病患者。他们在 78 名未确诊患者中的 5 名中发现了 SORD 基因的双等位基因突变。基于该队列，作者计算出中国遗传性神经病患者中 SORD 的发生率为 1%，未确诊的中国遗传性神经病患者中 SORD 的发生率为 6.4%。

▼ 动物模型

吴等人（1998）发现Sord缺陷小鼠的坐骨神经和其他各种组织中缺乏Sord。小鼠没有表现出任何明显的表型，包括周围神经病变。通常含有索德的组织，包括坐骨神经，积累了更多的山梨醇，特别是在糖尿病小鼠中。研究结果表明，小鼠坐骨神经中的山梨醇和果糖水平与糖尿病相关的神经传导缺陷无关。

科蒂斯等人（2020）发现，与对照相比，果蝇中 Sord 基因的纯合敲低导致果蝇头部的山梨醇水平增加。突变果蝇表现出视觉系统层中光感受器末端的丧失，这与突触层中液泡样结构的发育有关。通过神经元特异性敲低 Sord 基因也观察到了这些空泡异常。两种缺乏Sord的果蝇模型均表现出运动活动逐渐受损，这与年龄依赖性神经肌肉功能障碍一致。用醛糖还原酶抑制剂治疗突变果蝇，使细胞内山梨醇水平正常化，挽救了运动缺陷，并恢复了年龄依赖性突触缺陷。