肌阵挛-失张力性癫痫； MAE

有证据表明肌阵挛失张力性癫痫（MAE） 是由染色体 3p25 上的 SLC6A1 基因（137165） 杂合突变引起的。

▼ 说明

肌阵挛失张力性癫痫（MAE） 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是在儿童早期出现失神和肌阵挛发作。患者在癫痫发作前发育迟缓，并在癫痫发​​作后表现出不同程度的智力发育受损（Carvill 等人的总结，2015）。

▼ 临床特征

卡维尔等人（2015） 报告了 8 名患者，其中包括一对母女，患有早期发育迟缓后的早发性肌阵挛失张力性癫痫。癫痫发作的中位年龄为 30.5 个月（范围：12-38 个月）。所有患者均出现失神发作，其中 4 例伴有眼睑肌阵挛。所有患者均出现跌倒发作，其中 4 名患者为肌阵挛-失张力，另外 4 名患者为失张力。脑电图（EEG） 显示所有患者均出现普遍的棘波模式，4 名患者出现光阵发性反应。三名患者的癫痫发作得到缓解童年时期，而 5 人有持续癫痫发作。所有患者均有轻度至重度智力发育障碍，其中 6 名患者有自闭症特征。更多可变的附加特征包括震颤、脊柱侧弯、共济失调和构音障碍。

▼ 分子遗传学

Carvill 等人对 7 名患有肌阵挛失张力性癫痫的患者（包括一对母女）进行了研究（2015） 在 SLC6A1 基因中鉴定出 6 个不同的杂合突变（参见，例如 137165.0001-137165.0005）。另外一名患者的 3p25 号染色体存在杂合性缺失，其中包括部分 SLC6A1 基因。其中四个突变和缺失是从头发生的；一名受影响的孩子从受影响的母亲那里遗传了该突变，另一名受影响的孩子从一位未受影响的母亲那里继承了该突变，而该母亲是该突变的体细胞嵌合体。尚未进行变体的功能研究，但 Carvill 等人（2015） 假设突变导致功能丧失并扰乱 GABA 从细胞外空间到突触前末端的转运。这些突变是通过对 2 个队列的 SLC6A1 基因进行直接测序发现的：前 4 个突变是在 569 名癫痫性脑病患者中的 4 名中发现的，其余 2 个突变是在 75 名 MAE 患者中的 2 名中发现的。总体而言，160 名 MAE 先证者中有 6 名（4%） 发生了 SLC6A1 突变，表明该基因的突变会导致特定的癫痫综合征。

▼ 动物模型

科普等人（2009） 发现 Slc6a1 敲除小鼠出现失神发作的尖波放电特征（参见 ECA1, 600131）。环境 GABA 激活突触周围或突触外 GABA 受体会导致持续活跃或强直的抑制电流。丘脑皮质神经元中的突触外 GABA-A 受体包含 δ 亚基（GABRD; 137163）。 Cope 等人在建立的具有自发棘波放电的失神性癫痫大鼠模型中，称为 GAERS（来自斯特拉斯堡的遗传性失神性癫痫大鼠）（2009） 发现与对照组相比，从出生后第 17 天开始，丘脑皮质 GABA-A 受体的强直电流幅度增加。在其他失神性癫痫小鼠品系（包括观星小鼠和昏睡小鼠）中也观察到类似的强直性 GABA-A 受体激活增加，但在摇摇晃晃的小鼠中却没有观察到。强直抑制的增加是由于丘脑中 GABA 转运蛋白 GAT1 的 GABA 摄取受损所致。在正常动物中阻断或敲除 GAT1 会导致失神样癫痫发作。没有丘脑 GABA-A 受体的小鼠对药物诱导的癫痫发作具有抵抗力。总体而言，这些结果表明丘脑突触外 GABA-A 受体激活的增强可能是失神发作的原因。