菲利皮综合症； FLPIS

I 型并列畸形，伴有小头畸形和智力低下
斯科特颅指综合症伴智力迟钝

有证据表明 Filippi 综合征（FLPIS） 是由染色体 2q13 上的 CKAP2L 基因（616174） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

Filippi 综合征的特点是身材矮小、小头畸形、并指、智力障碍和面部畸形，包括前额突出、鼻梁宽而突出、鼻翼外展减弱。常见特征包括隐睾、言语障碍和无名指弯曲，一些患者表现出视觉障碍、多指畸形、癫痫和/或外胚层异常，例如指甲发育不全、长睫毛、多毛症和小牙（Hussain 等人总结，2017 年）。 ，2014）。

▼ 临床特征

斯科特等人（1971） 描述了 3 兄弟患有颅指综合征并伴有智力低下。母亲和外祖母的第 2 和第 3 脚趾之间患有软组织并指。第一个孩子出生时，父亲和母亲分别为 46 岁和 31 岁。躯体和智力发育迟缓。从出生起，面部就异常，短头畸形，鼻子又小又窄，“受惊”。外貌上，头发浓密，鬓角和鬓角处的头发异常延伸，睫毛长，眉毛浓，下颌骨有些短。手指异常是第 2 和第 3 脚趾之间以及第 2、3 和 4 手指之间的软组织并指。手上的皮纹图案被认为是异常的。因为这种疾病发生在 3 个兄弟身上，斯科特等人（1971） 建议 X 连锁遗传。

Filippi（1985） 描述了 8 名兄弟姐妹中的 3 名（2 名男孩，1 名女孩）患有明显不同的综合征，这些兄弟姐妹的父母健康且无血缘关系。受影响的个体有明显的第 3 和第 4 指并指，第 5 指的斜指，以及第 2、3 和 4 脚趾的并指。有小头畸形和严重的身体和智力障碍。鼻子的底部很宽，类似于瓦登堡综合症。

洛伦兹等人（1990） 报道了一个男孩的颅面指综合症，该男孩的母亲患有第 2 和第 3 脚趾双侧皮肤并指。男孩手部照片显示第 2、3 和 4 手指（特别是第 3 和第 4 指）并指。 ） 和脚趾 2-4 并指。从照片上看，母亲脚趾的并趾畸形非常轻微。

泽雷斯等人（1992） 描述了一名 2 岁男孩，患有智力低下、产后身材矮小、产后小头畸形、小房间隔缺损、面部畸形、并指（2/5 手和 1/4 脚）以及手指短中指2和5。

Meinecke（1993） 描述了一名 18 岁男孩和他 15 岁的妹妹患有相同的综合症。他们表现出出生前和出生后身材矮小、小头畸形、中度至重度智力低下以及手足皮肤并趾症。此外，他们还表现出一张轻微变形但明显具有特征的面孔。从放射学上看，手和脚显示出短指，其中掌骨和跖骨受影响最严重。

Toriello 和 Higgins（1995） 得出结论，适当的诊断是 Filippi 综合征，该男孩表现出低出生体重、先天性小头畸形、多个轻微面部异常、腭裂、手指和脚趾软组织并指以及中度至重度智力低下。

海伦等人（1995）报道了一名 9 岁女孩的病例，她的父母是突尼斯人的表亲，患有小头畸形、脚趾皮肤并趾症和中度智力低下，伴有明显的言语障碍。面部显示高鼻根，放射学显示骨骼异常：桡骨头发育不全和肘部脱位；两块腕骨骨连接，以及小指短中指骨连接。

Fryer（1996） 描述了 2 个兄弟患有产前和产后生长迟缓、小头畸形、手指和脚趾并指（弟弟只有脚受到影响）、隐睾和仅有轻微的学习困难。

威廉姆斯等人（1999） 描述了 3 名无关的 Filippi 综合征患者。所有患者均患有小头畸形、轻微面部异常、不同程度的手指并指、生长障碍和发育迟缓。一名患者还患有多指症，此前在 Filippi 综合征中从未报道过这种情况。

弗朗西斯基尼等人（2002） 报道了一名具有 Filippi 综合征特征的患者。他们将她的特征与其他报道的患者（包括 11 名男性和 5 名女性）进行了比较，并强调了鼻梁的奇特和特殊形状。从小就发现鼻梁高。掌指骨轮廓显示所有掌骨和近端第一指骨都特别短。弗朗西斯基尼等人（2002） 还将所有 17 例 Filippi 综合征病例的临床结果与其他“颅指综合征”病例进行了比较。

施奥德雷特等人（2002） 描述了 2 个波斯尼亚裔兄弟患有手指和/或脚趾并指、小脑萎缩、轴向肌张力减退、肢体张力亢进和严重智力低下。

Sharif 和 Donnai（2004） 报告了 2 名没有血缘关系的儿童患有 Filippi 综合征。两人均表现出典型的面部畸形、手指和脚趾并指、生长迟缓、出生后小头畸形和发育迟缓，尤其是言语发育迟缓。此外，两个孩子的牙齿和头发都不寻常。作者提出，神经系统和外胚层受累可能是该综合征未被充分认识的特征。

米拉尼等人（2007） 报道了一个由无关的意大利患者所生的女孩，其表型最容易让人想起斯科特综合症。她在第二学期出现宫内生长迟缓，3岁时出现身材矮小和小头畸形。她的精神运动发育严重迟缓，3.5岁时才学会走路，并表现出不良的社交互动和刻板的动作。畸形特征包括细发、一字眉、长睫毛、距离过远、球根状鼻尖、前倾耳朵、螺旋超复杂、人中浅、嘴唇薄、牙齿小且间隔宽、以及普遍的多毛症。双侧存在严重的第 2 和第 3 脚趾并指，母亲和祖父也发现了这种情况。脑部 MRI 显示 Chiari I 型畸形。她 4 岁时曾有过一次癫痫发作。此外，她的骨龄被推迟，Milani 等人（2007） 指出 Lorenz 等人报告的患者（1990） 也有骨龄延迟。尽管米拉尼等人（2007） 赞成这种具有可变表达性的疾病的显性遗传，但女性中发生这种疾病则反对这一观点（Sobreira, 2013）。

巴塔利亚等人（2008） 发表了一名患有 Filippi 综合征的儿童的 MRI 图像，该儿童是健康的非近亲结婚父母的后代，其显示蛛网膜下腔和侧脑室弥漫性增大，并且存在小脑延髓池。

对于类似的颅指综合征，请参阅 251255 和 615236。

▼ 遗传

Franceschini 等人回顾了 17 例 Filippi 综合征病例（2002） 发现至少 3 个家庭有男性和女性受累的家庭报告，且家谱模式符合常染色体隐性遗传。

▼ 测绘

在一个患有 Filippi 综合征的撒丁岛家庭中，最初由 Battaglia 等人报道（2008），侯赛因等人（2014） 进行了全基因组连锁分析，并通过血统鉴定了几个纯合性区域，在 1、2、5、7 和 16 号染色体上最大参数 lod 得分为 2.4。单倍型分析揭示了染色体 2q13 上有一个 0.93 Mb 的纯合性区域。

▼ 分子遗传学

使用来自撒丁岛 Filippi 综合征家庭的 2 名受影响兄弟的 DNA，最初由 Battaglia 等人报道（2008），侯赛因等人（2014） 进行了全外显子组测序，并鉴定了染色体 2q13 上 CKAP2L 基因 1 bp 插入的纯合性（616174.0001）；桑格测序证实了这种突变，并证明了家族中疾病的分离。对另外 8 名 Filippi 综合征先证者进行 CKAP2L 测序，结果显示来自 4 个家族（616174.0002-616174.0006） 的先证者中截断突变存在纯合性或复合杂合性，其中包括最初由 Sharif 和 Donnai（2004） 描述的巴基斯坦男孩和之前由 Sharif 和 Donnai 报道的英国家庭。弗莱尔（1996）。每个家族中的突变随疾病而分离。所有受影响的个体均表现出小头畸形、身材矮小、典型的面部畸形、并趾和智力障碍。然而，宫内生长受限以及出生时明显的小头畸形似乎是 CKAP2L 基因双等位基因突变个体的特征。