黑色素浓缩激素受体 1； MCHR1

G 蛋白偶联受体 24； GPR24
SLC1
MCHR

HGNC 批准的基因符号：MCHR1

细胞遗传学位置：22q13.2 基因组坐标（GRCh38）：22:40,679,484-40,682,812（来自 NCBI）

▼ 说明

MCHR1 基因编码黑色素浓缩激素（MCH; 176795）的 G 蛋白偶联受体，这是一种调节哺乳动物大脑中多种功能的环肽，特别是摄食行为（Saito 等人，1999）。

▼ 克隆与表达

通过在 EST 数据库中搜索编码 G 蛋白偶联受体的序列，Kolakowski 等人（1996）鉴定了与生长抑素受体具有显着同源性的EST序列（SSTR参见例如182451）。他们从人类基因组文库中克隆了与该 EST 相对应的基因。他们将其命名为 SLC1 的基因组克隆测序，揭示了编码 402 个氨基酸蛋白质的开放解读码组。其跨膜区域与 SSTR 家族的其他成员大约有 40% 相同，包括几个被认为形成 SSTR 配体结合袋的残基。 Northern 印迹分析检测到人脑中丰度最高的单个 2.4 kb 转录本，特别是在额叶皮层和下丘脑中。这些区域与情绪、记忆和感官知觉有关。科拉科夫斯基等人（1996）在COS-7细胞中表达SLC1受体，发现它不与生长抑素肽结合。他们在该基因的 5-prime 非翻译区中发现了一个多态性 CA 重复序列。

拉卡耶等人（1998）克隆了大鼠Slc1基因。他们发现大鼠基因编码 353 个氨基酸的蛋白质，而 Kolakowski 等人描述的人类 cDNA（1996）的细胞外 N 末端比大鼠长 49 个氨基酸。根据包含 SLC1 基因的 22 号染色体 128 kb 片段的序列，Lakaye 等人（1998）推导出人类受体的校正氨基酸序列。大鼠和人类 SLC1 受体均长 353 个氨基酸，具有 3 个共有 N-糖基化位点。它们具有 96% 的氨基酸序列同一性。

▼ 基因结构

因为Kolakowski等人获得的人类SLC1序列（1996）是从基因组 DNA 中推导出来的，Lakaye 等人（1998）怀疑该基因中存在内含子。他们使用跨越内含子的引物通过 PCR 证实了这一点。

▼ 基因功能

钱伯斯等人（1999）使用反向药理学方法来鉴定 SLC1 的天然同源配体。他们在 HEK293 细胞中表达受体，并针对已知生物活性物质的大型库进行筛选，其中包括 500 多种天然存在或推定的神经肽。在此筛选中，黑色素浓缩激素（MCH; 176795）是唯一能在瞬时转染 SLC1 的 HEK293 细胞中产生强烈的、剂量依赖性（EC-50 = 3.72 nM）的细胞内钙瞬时升高的物质。当直接注射到大鼠大脑中时，MCH 会刺激进食。在遗传性肥胖小鼠和禁食动物的下丘脑中，MCH 前体的 mRNA 上调，而缺乏 MCH 的小鼠则吃得更少且更瘦。因此，MCH 拮抗剂可能为肥胖提供治疗方法。

MCH 可在多种动物物种和生理作用中充当 α-黑素细胞刺激激素（α-MSH；参见 POMC，176830）的功能性拮抗剂。在哺乳动物中，MCH 是引起食欲的，而 α-MSH 是引起食欲的。钱伯斯等人（1999）在高达 10 mM 的浓度下测试了 α-MSH，没有观察到与 SLC1 的激动或拮抗相互作用。结合 MCH 不能取代黑皮质素受体上的 α-MSH 的观察结果，这些结果支持了以下观点：α-MSH 和 MCH 的功能性、相互拮抗作用是通过它们在不同受体上的相互作用介导的。这些观察结果与一般观察结果一致，即抑制食物摄入的神经肽均通过增加蛋白激酶 A（参见 176911）信号传导起作用，而有效增加食物摄入的肽，例如神经肽 Y（162640）和刺豚鼠相关蛋白（602311），似乎通常通过减少细胞内蛋白激酶 A 信号传导来发挥作用。利用原位杂交，Chambers 等人（1999）证明SLC1在大鼠大脑中广泛而强烈地表达。嗅结节、大脑皮层、黑质、基底前脑、海马CA1、CA2和CA3区、杏仁核以及下丘脑、丘脑、中脑和后脑的各个核团均有清晰的mRNA信号。下丘脑的腹内侧核和背内侧核也有强烈的信号，这些区域被广泛认为与进食行为有关。

斋藤等人（1999）使用不同的技术将 SLC1 鉴定为 MCH 激素受体，并发现 MCHR1（SLC1）相似的 EC-50 和大脑分布。

高桥等人（2001）通过 RT-PCR 和 Northern blot 分析研究了 MCHR mRNA 的表达。 RT-PCR分析显示MCHR mRNA广泛表达于脑组织、垂体、肾上腺正常部分（皮质和髓质）、肾上腺皮质肿瘤的肿瘤组织（13例中的12例）、嗜铬细胞瘤（全部7例）、神经节神经母细胞瘤（1例）。例）、神经母细胞瘤（全部 5 例）和各种培养的肿瘤细胞系（7 个细胞系中的 6 个），包括 2 个神经母细胞瘤细胞系。 Northern blot分析显示MCHR mRNA仅在5例嗜铬细胞瘤、1例神经节神经母细胞瘤和4例神经母细胞瘤的肿瘤组织中表达，表明这些肿瘤中MCHR mRNA的表达水平远高于其他组织。作者得出结论，MCH 或 MCH 样肽可能与这些神经嵴衍生肿瘤的病理生理学有关。

博罗斯基等人（2002）表明，选择性高亲和力 MCH1R 受体拮抗剂 SNAP-7941 抑制了 MCH 中枢给药刺激的食物摄入，减少了可口食物的消耗，并且在对饮食诱导的肥胖大鼠长期给药后，导致显着、持续的体重减轻。博罗斯基等人（2002）还表明，SNAP-7941 在 3 种抑郁/焦虑动物模型中产生了与临床使用的抗抑郁药和抗焦虑药相似的效果：大鼠强迫游泳测试、大鼠社交互动和豚鼠母体分离发声测试。鉴于这些观察，Borowsky 等人（2002）得出结论，MCH1R 拮抗剂不仅可用于控制肥胖，还可用于治疗抑郁和/或焦虑。

▼ 测绘

科拉科夫斯基等人（1996）通过荧光原位杂交将SLC1基因定位到染色体22q13.3。

▼ 动物模型

马什等人（2002）通过生成缺陷（Mch1r -/-）小鼠来评估 MCH1R 的生理作用。无效小鼠体重正常，但很瘦并且脂肪量减少。令人惊讶的是，当维持正常饮食时，无效小鼠会出现食量过多的现象，而它们的消瘦是多动症和新陈代谢改变的结果。与多动症一致的是，无效小鼠不太容易受到饮食引起的肥胖的影响。慢性中枢注射黑色素浓缩激素会在野生型小鼠中引起食欲亢进和轻度肥胖，但在 Mch1r -/- 小鼠中则不会。马什等人（2002）得出结论，黑色素浓缩激素受体-1 是小鼠中生理相关的 MCH 受体，通过对运动活动、代谢、食欲和神经内分泌功能的多种作用在能量稳态中发挥作用。