基质金属蛋白酶 7; MMP7

MATRILYSIN，子宫
推定的金属蛋白酶 I；PUMP1

HGNC 批准的基因符号：MMP7

细胞遗传学位置：11q22.2 基因组坐标（GRCh38）：11:102,520,508-102,530,747（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

推定的金属蛋白酶 I（PUMP1）基因是通过对人类肿瘤产生的胶原酶相关结缔组织降解金属蛋白酶的研究而确定的。穆勒等人（1988）发现 PUMP I 蛋白有 267 个氨基酸，明显短于溶基质素（例如 185250）或胶原酶（例如 120353）（分别为 477 和 469 个氨基酸）。

推定的金属蛋白酶 I 后来被称为基质溶解素（EC 3.4.24.23）或基质金属蛋白酶-7（MMP7）。基质金属蛋白酶是参与正常和病理组织重塑过程的酶。盖尔等人（1994）将基质溶解素与基质金属蛋白酶家族其他成员的结构和表达进行了比较。 MMP 家族至少有 11 个成员是已知的（参见 Mignon 等人，1995 年的列表）。

▼ 基因功能

Lu 等人使用免疫荧光染色、RT-PCR 和原位杂交（1999）将基质溶解素定位于大鼠未受伤和受伤角膜的上皮层。他们在准分子激光术后 6 小时和 1 天的伤口愈合前缘以及术后 3 至 7 天的上皮层中发现了 MMP7。他们得出的结论是，准分子角膜切除术后角膜伤口愈合的迁移增殖阶段，基底上皮细胞表达基质溶解素。

α-防御素（参见 125220）肽的前体需要激活才能发挥杀菌活性。在小鼠小肠中，Wilson 等人（1999）证明，基质溶素与帕内特细胞颗粒中的α-防御素（隐蛋白）共定位，并且体外基质溶素将隐蛋白前体的前段裂解。 Matrilysin 与结直肠癌的淋巴结或远处转移相关。正崎等人（2001）进行了一项研究，以阐明早期浸润性结直肠癌中基质溶素表达与临床病理参数的关系。多变量分析证实，肿瘤出芽和基质溶解素表达与不良结果孤立相关，尽管基质溶解素表达的显着性微乎其微。

肺纤维化（178500）是一组进行性且基本上无法治疗的疾病，在美国任何特定时间影响多达 100,000 人。为了阐明导致人类终末期肺纤维化的分子机制，Zuo 等人（2002）使用寡核苷酸微阵列分析了经组织学证实的肺纤维化（通常是间质性肺炎）患者的样本。基因表达模式清楚地区分正常肺和纤维化肺。许多在纤维化肺中显着增加的基因编码与细胞外基质形成和降解相关的蛋白质以及在平滑肌中表达的蛋白质。 Zuo 等人使用一套组合的评分系统（2002）确定，先前未发现与肺纤维化相关的基质溶素是其数据集中信息最丰富的增加基因。免疫组织化学显示纤维化肺中基质溶解素蛋白的表达增加。此外，气管内注射博莱霉素后，基质溶解素基因敲除小鼠的肺纤维化得到显着保护。他们的结果确定基质溶解素是肺纤维化的介质和潜在的治疗靶点。他们还展示了对人体组织样本进行全局基因表达分析来识别与临床疾病相关的分子途径的力量。

Crawford 等人使用免疫组织化学分析（2002）在 32 例胰腺导管腺癌中的 31 例中检测到 MMP7 表达，但在任何正常胰腺组织中均未检测到 MMP7 表达。 28 个样本中的 23 个样本中，MMP7 在高分化和中高分化侵袭性肿瘤细胞中表达，但在低分化侵袭性细胞中从未表达。在胰腺腺泡到导管化生的小鼠模型中，Mmp7 在化生转变过程中逐渐积累，并增加 Fas 配体（FASL 或 TNFSF6；134638）（一种 MMP7 底物）的溶解。由于可溶性 FASL 是一种细胞凋亡刺激物，Crawford 等人（2002）假设胰腺癌前病变中 MMP7 的表达对易感上皮细胞施加凋亡选择压力，导致导管样上皮选择性扩张，以抵抗凋亡刺激。

▼ 测绘

通过对 2 个不同的体细胞杂交组进行 Southern 和 PCR 分析以及同位素原位杂交，Knox 等人（1996）将 MMP7 基因对应到 11q21-q22，从而将 MMP7 添加到位于该区域的基质金属蛋白酶基因簇中。彭达斯等人（1996）分离出一个 1.5-Mb YAC 克隆，对应到 11q22.3。该非嵌合 YAC 克隆的详细分析按如下顺序排列 7 个 MMP 基因：cen--MMP8（120355）--MMP10--MMP1--MMP3--MMP12（601046）--MMP7--MMP13（600108）--tel。大鼠基质溶解素基因位于 8 号染色体上（Mathern 等，1994），与人类 11q22.3-q24 同源的区域。

▼ 动物模型

威尔逊等人（1999）证明基质溶解素缺陷的小鼠缺乏成熟的隐菌素和积累的前体分子。 Mmp7 -/- 小鼠的肠肽制剂的抗菌活性降低。与 Mmp7 +/+ 小鼠相比，Mmp7 -/- 小鼠中口服给药的细菌存活数量更多且毒性更强。因此，基质溶解素通过调节防御素的活性在肠粘膜防御中发挥作用，这可能是这种金属蛋白酶在其众多上皮表达位点中的常见作用。

在 Mmp7 缺失小鼠中，Li 等人（2002）发现中性粒细胞仍然局限于受伤肺间质中，并且没有进入肺泡腔。跨上皮迁移受损伴随着肺泡液中脱落的 syndecan-1（SDC1; 186355）（一种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖）和 Cxcl1（155730）的缺乏。 Cxcl1 与 Sdc1 结合，在 Sdc1 缺失小鼠的灌洗液中未检测到 Cxcl1。在体外，Mmp7 将 Sdc1 从细胞表面裂解下来。作者得出结论，MMP7 介导的 SDC1/CXCL1 复合物从粘膜表面脱落可引导并限制中性粒细胞流入损伤部位。