跨膜蛋白 33； TMEM33

HGNC 批准的基因符号：TMEM33

细胞遗传学位置：4p13 基因组坐标（GRCh38）：4:41,935,137-41,960,803（来自 NCBI）

▼ 说明

TMEM33 是一种内质网（ER） 膜蛋白，可调节肾小管上皮细胞中的未折叠蛋白反应（UPR） 信号传导（Sakabe et al., 2015） 和细胞内钙稳态（Arhatte et al., 2019）。

▼ 克隆与表达

Urade 等人通过猪脑提取物的亲和色谱法（2014） 将 Tmem33 鉴定为 网状蛋白-4C（RTN4; 604475） 结合蛋白。人类 TMEM33 蛋白具有 3 个跨膜结构域，与酵母 Pom33 和 Per33 同源，它们是核孔复合体的组成部分。转染的 HeLa 细胞的免疫荧光分析表明，人 TMEM33 定位于 ER 膜和核膜。 TMEM33 与 网状蛋白-4C 共定位于 ER 片层和部分 ER 小管。

坂部等人（2015） 报道全长人 TMEM33 含有 247 个氨基酸，计算分子量为 28 kD。它具有 3 个跨膜螺旋、至少 1 个磷酸化位点和 2 个泛素化位点。 Northern 印迹分析在大多数正常人体组织和测试的癌细胞系中检测到 7.5、4.0、2.5 和 1.5 kb 的主要 TMEM33 转录本。免疫荧光和分级分析证实 TMEM33 定位于 ER。

▼ 测绘

Gross（2019） 根据 TMEM33 序列（GenBank BC000948） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 TMEM33 基因对应到染色体 4p13。

▼ 基因功能

Urade 等人在转染的 HEK293 细胞中使用免疫沉淀分析（2014） 证实人类 TMEM33 与人类 网状蛋白-4C 以及其他 网状蛋白 和含有 网状蛋白 同源结构域的蛋白质相互作用。 TMEM33 的过表达抑制了 网状蛋白-4C 诱导的 ER 管状化。

坂部等人（2015） 发现 ER 应激诱导人类细胞中 TMEM33 的表达。免疫共沉淀和表达分析表明，TMEM33 在 ER 应激后与 PERK（EIF2AK3; 604032） 相互作用，并增强 EIF2A（609234） 和 IRE1A（ERN1; 604033） 及其下游效应子的激活。 TMEM33 过表达还与细胞凋亡信号和自噬表达增加相关。坂部等人（2015） 得出结论，TMEM33 是 UPR 信号的调节剂。

阿哈特等人（2019） 发现 Tmem33 与小鼠肾近曲小管（PCT） 细胞中的离子通道多囊蛋白-2（PKD2; 173910） 相互作用，促进通道开放。 Tmem33 以 Pkd2 依赖性方式降低细胞内钙含量，损害溶酶体钙再填充，引起组织蛋白酶（参见 613111）易位，抑制 ER 应激时的自噬流，并使细胞对凋亡敏感。

▼ 动物模型

阿哈特等人（2019） 发现 Tmem33 -/- 小鼠能够存活且具有生育能力，在 1 岁以上时没有形态异常。 Tmem33 的缺失对急性肾损伤引起的 ER 应激具有显着的保护作用。相比之下，tmem33 的缺失并不影响斑马鱼 pkd2 依赖性肾囊肿发生。