血小板型出血性疾病，16； BDPLT16

伴有大血小板减少症的格兰茨曼血小板无力样 1

血小板型出血性疾病 16（BDPLT16） 是由染色体 17q21.31 上编码血小板糖蛋白 α-IIb 的 ITGA2B 基因（607759） 杂合突变引起的。

ITGA2B 基因的双等位基因突变会导致 Glanzmann 血小板无力-1（GT1；273800）。

▼ 说明

血小板型出血性疾病 16（BDPLT16） 是与血小板大小不均相关的先天性巨血小板减少症的常染色体显性遗传形式。这是一种血小板生成障碍。受影响的个体可能没有出血倾向或仅有轻微增加的出血倾向。体外研究显示轻度血小板功能异常（Kunishima 等人，2011 年和 Nurden 等人，2011 年总结）。

格兰兹曼血小板无力样伴巨血小板减少症的遗传异质性

参见 BDPLT24（619271），由染色体 17q21.32 上的 ITGB3 基因（173470） 突变引起。 ITGB2B 和 ITBG3 基因一起形成整合素，称为血小板糖蛋白 GPIIb/III，在血小板上表达。

▼ 临床特征

格罗斯等人（1960）报道了一个家族，该家族的3代以上成员均出现瘀点、粘膜出血、伤后出血时间延长以及严重贫血。研究显示出血时间延长、毛细血管脆性异常、血小板数量正常或增加（伴有巨血小板）。发现几种血小板酶的浓度发生变化。

哈迪斯蒂等人（1992） 报道了一位年轻的意大利男子，他终生都有牙龈和皮肤粘膜组织出血的病史。实验室研究显示中度血小板减少、血小板大小不均和血小板增多。血小板聚集减少，但血块回缩正常。与对照相比，他的血小板中 GPIIb/IIIa 复合物的水平降低（交叉免疫电泳为 40-50%），并且表面表达进一步降低（使用单克隆抗体为 12-20%）。血小板刺激后 GPIIb/IIIa 的表面表达增加，表明内部血小板储存中有大量这些蛋白质。他的父亲也表现出血小板大小不均和血小板增多。 Peyruchaud 等人也研究了这个家族（1998） 和 Nurden 等人（2011）。

国岛等人（2011）报道了来自4个无血缘关系的日本家庭的11名患有先天性巨血小板减少症的患者。出血倾向轻微或无。血小板聚集减少，但出血时间正常，血小板在纤维蛋白原上的扩散部分受损。患者血小板表面 GPIIb/IIIa 表达减少（对照的 50-70%）。

▼ 遗传

Caen 等人研究了 13 个明显诊断为格兰茨曼血小板无力症的家庭（1966），一个人似乎具有显性遗传，可能通过男性到男性的方式遗传 4 代。

Kunishima等人报道的伴有巨血小板减少症的格兰兹曼血小板无力症家族的遗传模式（2011）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Hardisty 等人报道了一名患有巨血小板减少症的意大利男子（1992），Peyruchaud 等人（1998） 鉴定了 ITGA2B 基因中的杂合突变（R995Q; 607759.0017）。 CHO 细胞的体外功能表达研究表明，R995Q 突变会产生比野生型更容易激活的整合素复合物。

Kunishima 等人在来自 4 个日本家庭的 11 名 BDPLT16 患者中（2011） 鉴定了 ITGA2B 基因中的杂合突变（R995W; 607759.0018）。该疾病单倍型在每个家族中都是独特的，表明孤立发生。体外研究表明，突变蛋白呈现组成型、活化构象，但不诱导血小板活化。将突变转染至 CHO 细胞和小鼠肝源性巨核细胞中，会导致细胞膜异常褶皱和细胞质突出，以及前血小板形成缺陷。这些发现让人想起 ITGB3（173470.0018） 中激活的 D723H 突变，以及 Kunishima 等人（2011） 得出的结论是，ITGA2B 和 ITGB3 的激活突变是导致先天性巨血小板减少症的一个子集。

▼ 历史

在冯·维勒布兰德病（193400） 中，因子 VIII 较低，血小板与玻璃的粘附不良。在遗传性血栓病中，血小板因子 3 的可用性降低，并且血小板在接触胶原蛋白时不会聚集。 Crowell 和 Eisner（1972） 描述了一个家族，该家族的受影响者在连续几代中都出现了这些异常，但没有发生男性间的遗传。