联合氧化磷酸化缺陷 12; COXPD12

丘脑和脑干受累且高乳酸的白质脑病； LTBL

联合氧化磷酸化缺陷 12（COXPD12） 是由 16p 染色体上 EARS2 基因（612799） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

COXPD12 是一种常染色体隐性遗传线粒体神经系统疾病，其特征是在婴儿期出现肌张力低下和精神运动发育迟缓或早期发育退化，与大脑深部白质、脑干和小脑白质的 T2 加权高信号相关。由于线粒体呼吸缺陷，血清乳酸升高。主要有 2 个表型组：病程较轻且 2 岁后技能有所恢复的表型组，以及病程严重导致明显残疾的组（Steenweg 等人总结，2012 年）。

有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

斯廷韦格等人（2012） 报道了一名 6 岁的意大利男孩，其自婴儿期起就患有明显的白质脑病。 1 个月大时出现肌张力减退，3 个月大时头部无法控制。患者在 6 个月大时出现癫痫发作，后来缓解。 6岁时，他出现痉挛性四肢瘫痪、肌张力障碍、运动迟缓、眼睑下垂、眼肌麻痹、视力缺陷和失语。他从未实现姿势或头部控制，也无法咀嚼。实验室研究显示血清转氨酶间歇性升高、甲胎蛋白升高（AFP；104150）和血清乳酸升高。肌肉活检显示细胞色素 c 氧化酶（COX） 阴性纤维和复合物 I、III 和 IV 减少，表明线粒体缺陷。斯廷韦格等人（2012） 从不明原因白质脑病患者数据库中确定了另外 11 名具有类似脑部磁共振成像（MRI） 模式的患者。其中三名患者的表型与意大利男孩相似，更为严重。严重表型的特征是出生后不久出现肌张力低下和缺乏精神运动发育，随后出现痉挛性四肢瘫痪、肌张力障碍、视力障碍和癫痫发作。这些患者后来病情稳定，但病情没有好转，仍然严重残疾，最终只能接受管饲。另外八名患者的病情较轻。他们的早期发育正常或轻度延迟，并在生命的第一年晚些时候开始退化。退化包括痉挛、里程碑的丧失，有时还有癫痫发作和极度烦躁。然而，从第二年开始，这些患者的临床和生化指标均出现改善。他们恢复了里程碑，包括行走，癫痫发作和痉挛得到改善。乳酸水平下降并恢复正常，脑部 MRI 异常得到改善。值得注意的是，有 2 名兄弟受累：其中一人的表型较轻，另一人的表型较严重。斯廷韦格等人（2012） 将数据解释为双相临床过程。生命早期初次受到打击的严重程度可以预测患者是否表现出神经功能恢复和进展，或者是否患有严重和永久性的障碍。

塔利姆等人（2013） 报道了一名由近亲父母所生的男婴，患有多种先天性异常和多系统功能障碍，导致 3 个月大时死于支气管肺炎。出生时即出现尿道下裂和不完全性腭裂，新生儿期出现肌张力低下、发育迟缓和乳酸性酸中毒。 1个月大时的脑MRI显示胼胝体后部发育不全；未发现白质异常。他没有癫痫发作，但没有达到任何运动里程碑。其他特征包括肝肿大、肝酶升高和心脏室间隔轻度肥厚。骨骼肌活检显示参差不齐的红色和参差不齐的蓝色纤维、COX 缺乏以及呼吸链复合物 I 和 IV 的严重联合缺乏。肝脏尸检显示大泡性脂肪变性，伴有轻度纤维化和胆汁淤积。

神经放射学结果

Steenweg 等人报道了这名意大利男孩的脑部 MRI（2012） 显示了大脑深部白质的 T2 加权高信号，包括丘脑和下丘脑，以及脑干和小脑，但脑室周围区域不受影响。胼胝体后部异常薄。质子磁共振波谱（MRS）显示大脑白质中的乳酸增加。从一个大型数据库中又发现了另外 11 名具有类似脑部 MRI 模式的患者。他们的信号异常，大脑深部白质肿胀，但脑室周围边缘不受影响。胼胝体、丘脑、基底神经节、中脑、脑桥、延髓和小脑白质均受到影响。 5例患者胼胝体后部异常薄。三名临床表型更严重的患者胼胝体发育不良，后部发育不全，侧脑室位置异常。

▼ 遗传

Steenweg 等人报告的 COXPD12 在家庭中的遗传模式（2012）和塔利姆等人（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Steenweg 等人发现，一名患有 COXPD12 的意大利男孩表现为白质脑病，丘脑和脑干受累，且乳酸水平较高（2012） 鉴定了 EARS2 基因中 2 个突变的复合杂合性（612799.0001 和 612799.0002）。这些突变是通过患者的外显子组测序发现的。随后对具有相似表型的其他患者的 EARS2 基因进行分析，在 11 名患者中鉴定出复合杂合突变（参见例如 612799.0001；612799.0003-612799.0006）。

塔利姆等人（2013） 在一名土耳其 COXPD12 患者中发现了 EARS2 基因（612799.0007） 的纯合突变。该突变是通过外显子组测序鉴定的。