PAT1同系物2； PATL2

与拓扑异构酶 II 相关的蛋白质，酿酒酵母，2 的同源物
PAT1-LIKE 2
PAT1A

HGNC 批准的基因符号：PATL2

细胞遗传学位置：15q21.1 基因组坐标（GRCh38）：15:44,665,732-44,711,390（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过搜索数据库中酿酒酵母 Pat1 的直系同源物，Scheller 等人（2007）鉴定了人类 PATL1（614660）和 PATL2。他们鉴定了 PATL2 的几种剪接变体。最长的 PATL2 蛋白包含 459 个氨基酸，其 C 末端区域与不同物种的 Pat1 直向同源物具有高度保守性。

Chen 等人在不同阶段的人类卵母细胞以及早期胚胎、卵泡液中的颗粒细胞和几种体细胞组织中使用实时定量 PCR（2017）观察到，PATL2 在人生发囊泡、中期 I 和极体 I 卵母细胞中比在各种体组织（包括心脏、肝脏、脾脏、肺、肾、脑和脊髓）中表达更高、更特异。免疫染色显示，PATL2广泛分布于生发囊阶段的正常人卵母细胞胞浆中，在中期I和极体I阶段的卵母细胞胞浆中逐渐降解。

▼ 基因结构

谢勒等人（2007）确定 PATL2 基因至少包含 15 个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Scheller 等人（2007）将 PATL2 基因定位到染色体 15q21.1。

▼ 分子遗传学

Maddirevula 等人在来自 2 个不相关的沙特近亲家庭的 4 名受影响妇女中，发现由于卵母细胞成熟停滞而导致不孕（OZEMA4; 617743）（2017）鉴定了 PATL2 基因突变的纯合性：分别为 R160X（614661.0001）和 G370R（614661.0002）。两个家族中的突变均与女性不孕症相关；其中 1 个家族中鉴定出的纯合雄性具有生育能力。

Chen 等人对 5 名因卵母细胞成熟停滞而导致不孕的无亲属关系的中国女性进行了研究（2017）鉴定了 PATL2 基因突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 614661.0003-614661.0008）。作者将这些患者的表型变异归因于 PATL2 功能受损的程度，更大的受损导致卵母细胞在早期阶段停滞。

Huang 等人对一名因卵母细胞成熟停滞而导致不孕的 41 岁中国女性进行了研究（2022）鉴定了 PATL2 基因中反复出现的内含子缺失（614661.0004）和 1-bp 缺失（614661.0009）的复合杂合性。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 卵细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 4
PATL2、ARG160TER

Maddirevula 等人发现，来自沙特近亲家庭（A 家庭）的 2 名姐妹因卵母细胞成熟停滞而患有原发性不孕症（OZEMA4；617743）（2017）鉴定出 PATL2 基因外显子 6 中 c.478C-T 转换（c.478C-T, NM_001145112.1）的纯合性，导致 arg160 到 ter（R160X）替换，导致过早终止并完全丢失RNA 结合结构域。该突变与家族中女性不孕症分离：父亲和两个兄弟也是该突变纯合子，但具有生育能力。 R160X 变体在 2,379 个沙特外显子组中未发现，并且在 ExAC 数据库中非常罕见（次要等位基因频率，0.00003362）。

.0002 卵细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 4
PATL2、GLY370ARG

Maddirevula 等人发现，来自沙特近亲家庭（B 族）的 2 名姐妹因卵母细胞成熟停滞而患有原发性不孕症（OZEMA4；617743）（2017）鉴定了 PATL2 基因外显子 12 中 c.1108G-A 转换（c.1108G-A, NM_001145112.1）的纯合性，导致在高度保守的残基处发生 gly370 至 arg（G370R）取代C 末端结构域的螺旋 3。该突变在家族中随疾病分离，在 2,379 个沙特外显子组或 ExAC 数据库中均未发现。

.0003 卵细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 4
PATL2、ARG262TER

在一名 31 岁的中国女性中，由于卵母细胞成熟停滞在生发囊阶段（OZEMA4; 617743），她是近亲父母（家庭 1）所生，导致不孕，Chen 等人（2017）鉴定了 PATL2 基因外显子 8 中 c.784C-T 转换（c.784C-T, NM_001145112.1）的纯合性，导致 arg262 到 ter（R262X）取代。在千人基因组计划或 ExAC 数据库的东亚人群中未发现该突变，转染的 HeLa 细胞的蛋白质印迹分析表明该突变导致了预测的提前终止产物。

.0004 卵细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 4
PATL2、IVS3、13-BP DEL、NT223-14

Chen 等人在 2 名无血缘关系的中国女性（家庭 2 和 5）中因卵母细胞成熟停滞而导致不孕（OZEMA4; 617743）（2017）鉴定了 PATL2 基因突变的复合杂合性。两名患者的 PATL2 基因内含子 3 均存在 13 bp 缺失（c.223-14_223-2delCCCTCCTGTTCCA, NM_001145112.1）。对患者颗粒细胞 cDNA 的分析表明，在外显子 4 之前插入了 49 bp 的内含子序列，导致移码，导致过早终止密码子（Arg75ValfsTer21）。家族 2 中的第二个突变是外显子 7 中的 c.558T-A 颠换，导致 tyr186 变为 ter（Y186X；614661.0005）替换。家族5中的第二个突变是内含子12中的剪接位点变异（c.1224+2T-C；614661.0006）；对患者颗粒细胞 cDNA 的分析显示，外显子 12 后保留了 43 bp 的内含子序列，触发外显子跳跃，导致过早终止密码子（Gln411TrpfsTer3）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在千人基因组计划数据库的东亚人群中未发现； 13-bp 缺失存在于东亚 ExAC 群体中，等位基因频率为 0.0017。患者卵母细胞的免疫染色显示来自家族 2 的患者完全不存在 PATL2，该患者在生发囊泡（GV）阶段成熟停滞。在第 5 家系的患者中，一些卵母细胞进展到 GV 阶段之后，检测到 PATL2，但与野生型卵母细胞相比，其水平显着降低。在该患者中，大约一半的极体 1 卵母细胞可以受精，但其中大多数经历了早期胚胎停滞。

Huang 等人对一名因卵母细胞成熟停滞而导致不孕的 41 岁中国女性（家庭 2）进行了研究（2022）鉴定了 PATL2 基因中反复出现的 13 bp 内含子缺失和 1 bp 缺失（c.890delC; 614661.0009）的复合杂合性。她未受影响的母亲和一个可生育的姐妹对于反复出现的内含子缺失是杂合的，而 1-bp 缺失似乎是在先证者中从头出现的，因为在她的父亲中没有发现这种情况（作者证实了她父亲的父子关系的可能性很高）基于 SNP 分析）。

.0005 卵细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 4
PATL2、TYR186TER

讨论 PATL2 基因外显子 7 中的 c.558T-A 颠换（c.558T-A, NM_001145112.1），导致 tyr186-to-ter（Y186X）取代，该取代在复合杂合状态中发现一名因卵母细胞成熟停滞而导致不孕的中国妇女（家庭 2）（OZEMA4；617743），作者：Chen 等人（2017），参见 614661.0004。

.0006 卵细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 4
PATL2、IVS12DS、T-C、+2

讨论 PATL2 基因内含子 12 中的剪接位点变异（c.1224+2T-C, NM_001145112.1），预计会导致提前终止密码子（Gln411TrpfsTer3），该密码子在中国人中以复合杂合状态被发现Chen 等人因卵母细胞成熟停滞而导致不孕的妇女（家庭 5）（OZEMA4；617743）（2017），参见 614661.0004。

.0007 卵细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 4
PATL2、ARG280GLN

Chen 等人在一名因卵母细胞成熟停滞而导致不孕的 31 岁中国女性（家庭 3）中（OZEMA4；617743）（2017）鉴定了 PATL2 中高度保守残基处错义突变的复合杂合性：第一个是外显子 9 中的 c.839G-A 转换（c.839G-A, NM_001145112.1），导致 arg280 到 gln（ R280Q）取代，第二个是外显子 11 中的 c.953T-C 转换，导致 ile318 到 thr（I318T; 614661.0008）取代。在转染的 HeLa 细胞的蛋白质印迹中，与野生型相比，R280Q 突变体的数量似乎没有变化，而 I318T 突变体的数量显着减少。除了在生发囊泡和中期 I 阶段成熟停滞外，从先证者中取出的一些卵母细胞还显示出第一极体（PB1）；然而，一些PB1卵母细胞表现出异常大的PB，并且大多数未能受精。少数可以受精的PB1卵母细胞无法进行卵裂，并被停滞在早期胚胎阶段。作者将在该患者中观察到的晚期卵母细胞停滞归因于比卵母细胞仅限于早期阶段停滞的患者存在更多功能性 PATL2。

.0008 卵细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 4
PATL2、ILE318THR

讨论 PATL2 基因外显子 11 中的 c.953T-C 转变（c.953T-C，NM_001145112.1），导致 ile318 至 thr（I318T）取代，该取代在复合杂合状态中发现一名因卵母细胞成熟停滞而导致不孕的中国妇女（家庭 3）（OZEMA4；617743），作者：Chen 等人（2017），参见 614661.0007。

.0009 卵细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 4
PATL2，1-BP DEL，890C

讨论 PATL2 基因中的 1-bp 缺失（c.890delC, NM_001145112.1），导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ala297GlufsTer20），该密码子在一名中国女性（家庭）中以复合杂合状态被发现2）由于卵母细胞成熟停滞而导致不孕（OZEMA4; 617743），由 Huang 等人提出（2022），参见 614661.0004。