MORC 家族 CW 型锌指蛋白 2; MORC2

锌指 CW 结构域蛋白 3：ZCW3
含有锌指 CW 结构域和卷曲螺旋结构域的蛋白质 1； ZCWCC1
小睾丸，小鼠，同源物，2
KIAA0852

HGNC 批准的基因符号：MORC2

细胞遗传学位置：22q12.2 基因组坐标（GRCh38）：22:30,925,130-30,968,774（来自 NCBI）

▼ 说明

MORC2 基因编码 DNA 依赖性 ATP 酶，该酶是通过染色质修饰实现表观遗传沉默的 ATP 酶家族的成员。它在染色质重塑、DNA 修复和转录调控中发挥作用（Guillen Sacoto 等人的总结，2020）。 MORC2 松弛染色质以促进 DNA 双链断裂修复（Li et al., 2012）。胞质 MORC2 似乎参与脂质代谢和体内平衡（Sanchez-Solana et al., 2014）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1998） 克隆了 MORC2，他们将其命名为 KIAA0852。推导的蛋白质含有970个氨基酸。 RT-PCR ELISA 检测到 KIAA0852 在睾丸中表达最高，其次是大脑和卵巢。在肺、肾、肝和心脏中存在中等表达，在骨骼肌、胰腺和脾中表达较低。

通过数据库分析，Perry 和Zhao（2003） 鉴定了一个由至少4 个半胱氨酸和2 个色氨酸组成的保守结构域，他们将其命名为CW 结构域。他们鉴定了来自不同物种的具有 CW 结构域的蛋白质，包括人类 MORC2。 MORC2 具有一个 N 末端 ATP 酶结构域，随后是一个 3 链卷曲螺旋、一个 CW 结构域和一个靠近 C 末端的 2 链卷曲螺旋。 CW 结构域似乎是 4-半胱氨酸锌指基序，与双核植物同源结构域具有同源性。

王等人（2010） 报道全长 970 个氨基酸的人 MORC2 蛋白包含一个 N 末端 GHL 型 ATP 酶结构域，随后是一个卷曲螺旋结构域、一个 CW 型锌指结构域、一个单部分核定位信号。 NLS）、第二卷曲螺旋结构域、具有核输出信号（NES） 的富含脯氨酸的区域、二分 NLS 和单分 NLS，以及靠近 C 末端的第三卷曲螺旋结构域。 GHL 型 ATP 酶结构域以细菌促旋酶 B、Hsp90（参见 140571）和 MutL（参见 120436）命名。 Northern 和 Western blot 分析在所有检查的小鼠组织中均检测到了 Morc2 RNA 和蛋白质。小鼠组织的免疫组织化学分析显示 Morc2 主要定位于细胞核中。

在小鼠中，Sevilla 等人（2016）发现Morc2基因在周围神经的轴突和雪旺细胞中表达。

查索夫尼卡洛娃等人（2017） 描述了与 Sevilla 等人报道的同工型相比，MORC2 同工型具有 62 个额外的 N 末端残基（2016）。推导的 1,032 个氨基酸蛋白具有 N 端 GHKL 型 ATP 酶结构域，随后是卷曲螺旋区域、核糖体蛋白 S5（RPS5; 603630） 样结构域、CW 型锌指、第二个卷曲螺旋区域区、类染色体结构域和 C 端卷曲螺旋结构域。

▼ 测绘

Nagase 等人使用人类-啮齿动物混合面板。 Wang 等（1998） 将 MORC2 基因定位到 22 号染色体。通过基因组序列分析，Wang 等人（2010） 将 MORC2 基因定位到染色体 22q12.2。

▼ 基因功能

Wang 等人使用报告基因检测（2010） 发现当 MORC2 在人类细胞系中过度表达时，可以起到转录抑制因子的作用。

李等人（2012） 表明人类 MORC2 与普遍存在的丝氨酸/苏氨酸激酶 PAK1（602590） 相互作用。他们发现，电离辐射诱导的 DNA 双链断裂之后，MORC2 在 ser739 上发生 PAK1 依赖性磷酸化。 MORC2 的磷酸化激活其 DNA 和核小体依赖性 ATP 酶活性，导致组蛋白 H2AX（H2AFX；601772） 磷酸化、磷酸化 H2AX 病灶形成、染色质松弛和双链断裂修复。 PAK1 或 MORC2 失活会减少 DNA 损伤修复。 PAK1-MORC2 通路位于 ATM（607585） 下游，但孤立于 ATM-KAP1（TRIM28; 601742） DNA 损伤修复通路。

Sanchez-Solana 等人通过免疫沉淀分析和质谱分析（2014） 发现 MORC2 在 HeLa 细胞中结合 ATP 柠檬酸裂解酶（ACLY; 108728），这是一种参与乙酰辅酶 A 合成的胞质酶。蛋白质下拉分析证实了 MORC2-ACLY 相互作用，免疫沉淀显示内源性 MORC2 和 ACLY 在 MCF-7 脂肪生成人乳腺癌细胞的细胞质中特异性相互作用。 MCF-7 细胞和另一种脂肪生成人乳腺癌细胞系中 MORC2 的诱导表达增加了 ACLY 的磷酸化和活性。相反，通过小干扰RNA消耗内源性MORC2会显着降低ACLY磷酸化和活性。人乳腺癌细胞中 MORC2 的缺失会下调编码依赖于乙酰辅酶 A 的酶的基因表达，例如 HMGCR（142910），甲羟戊酸途径中的第一个限速酶。 Morc2 表达随着小鼠乳腺和 3T3-L1 小鼠前脂肪细胞的分化而增加。 3T3-L1 细胞中 Morc2 的敲低会干扰脂肪形成标记基因表达、脂质积累和脂肪形成分化。桑切斯-索拉纳等人（2014） 得出结论，胞质 MORC2 在脂肪生成、脂肪形成分化和脂质稳态中发挥作用。

查索夫尼卡洛娃等人（2017） 指出，人类沉默中枢（HUSH） 复合体通过组蛋白 H3（参见 602810）lys9 三甲基化（H3K9me3） 参与异染色质的遗传和维持。三个 HUSH 亚基 TASOR（FAM208A; 616493）、MPP8（MPHOSPH8; 611626） 和 periphilin（PPHLN1; 608150） 以及 SETDB1（604396） 及其辅助因子 ATF7IP（613644） 对于 HUSH 介导的转基因抑制至关重要。在使用人类细胞系的基因敲除研究中，Tchasovnikarova 等人（2017） 发现，虽然 MORC2 似乎不是 HUSH 复合体的组成成员，但它是 HUSH 介导的转基因抑制和位于 H3K9me3 标记异染色质内源基因抑制所必需的。 MORC2 的敲低，或其 ATP 结合或水解区域内的点突变，导致基因体内 HUSH 靶位点的染色质解压缩，伴随着 H3K9me3 沉积的丧失、慢病毒载体染色质的可及性增加以及转录去抑制。

为了对参与 L1 逆转录转座控制的基因进行全基因组调查（参见 LRE1, 151626），Liu 等人（2018） 在 2 个不同的人类细胞系中使用 CRISPR-Cas9 筛选策略，并鉴定出促进或限制 L1 逆转录转座的功能多样的基因。这些基因通常与人类疾病相关，它们在转录或转录后水平上控制 L1 生命周期，其方式可能依赖于内源性 L1 核苷酸序列，强调了 L1 调控的复杂性。作者进一步研究了蛋白质 MORC2 以及 HUSH 复合体亚基 MPP8 和 TASOR 对 L1 的限制。 HUSH 和 MORC2 可以选择性地结合位于转录允许的常染色质环境中的进化上年轻的全长 L1，并促进 H3K9me3 的沉积以实现转录沉默。这些沉默事件通常发生在转录活性基因的内含子内，并以 HUSH、MORC2 和 L1 依赖性方式导致宿主基因表达下调。

▼ 分子遗传学

2Z 型腓骨肌萎缩症

在患有常染色体显性轴索夏科-玛丽-图斯病 2Z 型（CMT2Z; 616688） 的家庭受影响成员中，Sevilla 等人（2016） 鉴定出 MORC2 基因中的杂合错义突变（R190W; 616661.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。对 52 名不相关的 CMT2 先证者的 MORC2 基因进行直接测序，发现 2 名患者患有新发杂合错义突变：1 名患者具有 R190W 突变，而另一名患者具有 S25L 突变（616661.0002）。没有进行变体的功能研究（R190W 和 S25L 变体相当于 R252W 和 S87L Tchasovnikarova 等人，2017 年；Sancho 等人，2019 年）。

最初由 Frith 等人报道，在患有 CMT2Z 的澳大利亚大家庭（CMT105） 的受影响成员中（1994），阿尔布林等人（2016） 鉴定出 MORC2 基因中的杂合错义突变（R252W; 616661.0001）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。对 45 个不相关的 CMT2 先证者的分析确定了另外 4 个具有杂合 MORC2 错义突变的家族：2 个家族携带 R252W，2 个家族携带不同的错义突变（E236G；616661.0003）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Ando 等人在 8 名无关的日本 CMT2Z 患者中进行了研究（2017） 在 MORC2 基因中发现了相同的杂合突变（R190W; 616661.0001）。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在其中 7 名患者中从头发生。一名患者（患者 6）显然遗传了该突变，但没有提供详细信息。还鉴定出另外三名具有相似表型的患者（9-11）。所有患者均具有杂合错义变异（Q338R、Y332C 和 C345Y），这些变异在 2 名患者中从头发生，据报道在第三名患者中遗传。没有进行变体的功能研究。这些患者是从 434 名接受过基因研究的轴突 CMT 患者中确定的。

Hyun 等人在 2 名无关的韩国 CMT2Z 患者中进行了研究（2016） 在 MORC2 基因的 ATPase 结构域（R190W 和 R70L）中发现了从头杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在几个公共数据库中并不存在。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

发育迟缓、生长障碍、面部畸形和轴突神经病

在一名 19 个月大的女孩（CMT-438） 中，她患有发育迟缓、生长受损、面容畸形和轴突神经病（DIGFAN; 619090），Sevilla 等人（2016） 鉴定了 MORC2 基因中的从头杂合错义突变（S25L; 616661.0002）。该突变发生在 GHL-ATPase 结构域中高度保守的残基处；没有对该变体进行功能研究。

在 2 个与 DIGFAN、Hyun 等人无关的韩国儿童（FC171 和 FC288）中（2016） 在 MORC2 基因中发现了一个从头杂合的 S25L 突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在多个公共数据库中不存在，包括 dbSNP（版本 146）、1000 基因组计划、外显子组测序计划、ExAC 或 300 个韩国对照数据库。没有对该变体进行功能研究。

Ando 等人在 2 名不相关的日本患者（患者 12 和 13）中使用 DIGFAN（2017） 鉴定了 MORC2 基因（A369V; 616661.0004） 中的从头杂合错义突变，该突变发生在第一卷曲螺旋结构域和 CW 型锌指结构域之间的保守残基处。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 ExAC 在内的对照数据库中不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Guillen Sacoto 等人在 18 名无关患者（患者 1-18）以及一对母亲和女儿（患者 19 和 20）中使用 DIGFAN（2020） 鉴定了 MORC2 基因中的杂合错义突变（参见例如 616661.0002；616661.0005-616661.0007）。这些突变发生在所有 15 名不相关的患者身上，这些患者的亲代研究都是可用的；在母女对中，女儿遗传了母亲的突变，而母亲的遗传情况尚不清楚。这些变异是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。所有突变都聚集在 MORC2 的 ATPase 模块结构域内，该结构域从残基 1 到 494。对 MORC2 缺失细胞中选定突变的体外功能表达研究表明，HUSH 复合物对表观遗传沉默存在不同程度的过度激活，其中 MORC2 发挥着重要作用。通过染色质重塑发挥作用。这些发现支持了与对照相比变异体的致病性。没有对患者细胞进行研究。作者还提出，突变的可变过度激活效应可能与表型变异相关，包括周围神经病变或中枢神经系统表现是否更为突出。然而，大多数患者都表现出这两种特征。吉伦·萨科托等人（2020）强调他们采用了“基因型优先”的方法。定义这种神经系统综合征的方法，这说明了与 MORC2 突变相关的表型异质性，即使在携带相同突变的个体中也是如此。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 腓骨肌萎缩症，轴突，2Z 型
MORC2、ARG252TRP

在患有常染色体显性轴索夏科-玛丽-图思病 2Z 型（CMT2Z; 616688） 的 4 代家族（CMT-237） 的受影响成员中，Sevilla 等人（2016） 在 MORC2 基因中鉴定出杂合的 c.568C-T 转换（c.568C-T，NM_014941.1），导致 GHL 中高度保守的残基处 arg190 到-trp（R190W，ARG190TRP）的取代-ATP酶结构域（后来的研究小组指出，Sevilla 等人（2016）对这种突变的注释是基于 N 端截短的亚型；见下文。）该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，根据 dbSNP、外显子组测序项目和 ExAC 数据库进行筛选，在 212 个健康对照中未发现。该变异随着家庭中的疾病而分离。未对患者细胞进行功能研究和研究。对 52 名 CMT2 先证者的 MORC2 基因进行测序，发现 1 名患者（CMT-197） 存在新发 R190W 突变。

在患有 CMT2Z 的 3 个不相关家庭（CMT105、WUNM0263、CMT895）的受影响成员中，Albulym 等人（2016） 在 MORC2 基因的外显子 9 中鉴定出一个杂合的 c.754C-T 转换（c.754C-T, NM_001303256.1），导致在高度保守的残基处发生 arg252-to-trp（R252W） 取代。 GHL-ATP酶结构域。该突变的注释基于异构体 1，与 Sevilla 等人报道的突变相同（2016） 作为亚型 3 中的 R190W。 Albulym 等人报告的家族中的突变（2016），通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实，与该疾病分离为 2 个家族；第三个家庭的突变是从头开始的。在外显子组变异服务器数据库、1,000 条正常染色体或 30 条内部外显子组中均未发现该突变。其中一个家庭（CMT105） 是 Frith 等人之前研究过的一个多代澳大利亚大家庭（CMT105）（1994） 和 Vucic 等人（2003）。该家族的连锁分析与 MORC2 突变一致。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

查索夫尼卡洛娃等人（2017） 指出，1,032 个残基的 MORC2 同工型 1 中的 R252W 取代与 970 个残基的 MORC2 同工型 3 中的 R190W 取代相同。通过对 MORC2 敲除的 HeLa 细胞进行互补测定，他们确定 R252W 取代代表了一种增益功能突变，伴有 MORC2 靶基因的过度抑制。 R252W 突变蛋白在人 SK-N-SH 神经母细胞瘤细胞中的过度表达引起了 MORC2 靶基因的类似过度抑制。

桑乔等人（2019） 发现 R252W 突变对转染的 HeLa 细胞中的 MORC2 ATPase 活性没有影响。 R252W 突变患者的成纤维细胞显示锌指、同源框、解旋酶和金属硫蛋白基因的表达发生改变。对表达人 R252W 突变体的大鼠感觉神经元的微阵列分析揭示了锌指、同源框和神经递质受体基因的表达改变。

在一名患有 CMT2Z 的 19 岁韩国男子（FC456） 中，Hyun 等人（2016） 在 MORC2 基因中发现了一个从头杂合的 R190W 突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（版本 146）、1000 基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库或 300 名韩国对照受试者中不存在。尽管没有进行功能研究，但作者指出，R10W 位于高度保守的组氨酸激酶样 ATP 酶（HATPase） 结构域中，可能对蛋白质功能产生有害影响。该患者是从 152 个患有 CMT2 的无亲属关系的韩国家庭中确定的，这些家庭接受了全外显子组测序。

安藤等人（2017） 在 8 名不相关的日本患者中发现了一个杂合的 R190W 突变，这些患者散发着 CMT2Z。该突变在 7 名患者中从头发生，据报道 1 名患者显示常染色体显性遗传，但未提供详细信息。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；未进行功能研究。这些患者是从 434 名患有长度依赖性轴突神经病变的患者中确定的，包括远端肌肉无力和萎缩以及上肢和下肢反射低下、足下垂和行走困难。两名患者智力发育受损，这扩大了与该突变相关的表型谱。

.0002 发育迟缓、生长受损、面部畸形和轴突神经病
MORC2，SER87LEU

在一名 19 个月大的女孩（CMT-438） 中，她患有发育迟缓、生长受损、面容畸形和轴突神经病（DIGFAN; 619090），Sevilla 等人（2016） 在 MORC2 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.74C-T 转变（c.74C-T, NM_014941.1），导致 GHL 中高度保守的残基处出现 ser25 到 leu（S25L） 的取代-ATP酶结构域。没有对该变体进行功能研究。该患者在婴儿时期就出现肌张力低下、全身无力、运动发育迟缓和小头畸形，但在 19 个月大时失访（后来的小组指出，Sevilla 等人（2016） 对这种突变的注释是基于 N 端截短的亚型；见下文。）

在 2 个与 DIGFAN、Hyun 等人无关的韩国儿童（FC171 和 FC288）中（2016） 在 MORC2 基因中发现了一个从头杂合的 S25L 突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在多个公共数据库中不存在，包括 dbSNP（版本 146）、1000 基因组计划、外显子组测序计划、ExAC 或 300 个韩国对照数据库。没有对该变体进行功能研究。这些患者被确定患有严重的早发性轴突周围神经病变，但也表现出肌张力低下和发育迟缓。两人都坐在轮椅上，都有爪子手，还有脊柱侧弯。其中一名患有面部畸形。

Guillen Sacoto 等人在 2 名不相关的男孩（患者 7 和 8）中使用 DIGFAN（2020） 在 MORC2 基因中发现了一个从头杂合的 c.260C-T 转变（c.260C-T, NM_001303256.1），导致 ATPase 结构域中的 S87L 取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。 MORC2 缺失细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致 HUSH 复合物表观遗传沉默过度激活，其中 MORC2 通过染色质重塑发挥作用。这些发现支持了该变异的致病性。患者整体生长不良、整体发育迟缓、智力发育受损、轴突周围神经病变；其中一人面容畸形。

变体函数

桑乔等人（2019）指出，970 个氨基酸的 MORC2 同种型中的 S25L 取代与 1,032 个氨基酸的 MORC2 同种型中的 S87L 取代相同。桑乔等人（2019） 发现 S87L 突变显着降低了转染 HeLa 细胞中的 MORC2 ATPase 活性。来自携带 S87L 突变的患者的成纤维细胞显示出锌指、同源基因和解旋酶基因表达的改变。具有 S87L 突变的人 MORC2 在大鼠感觉神经元中的表达导致轴突肿胀。对表达人类 S87L 突变体的大鼠感觉神经元的微阵列分析揭示了锌指、同源框、神经递质受体和驱动蛋白基因的表达改变。

.0003 腓骨肌萎缩症，轴突，2Z 型
MORC2、GLU236GLY

Albulym 等人在 2 名患有常染色体显性轴索夏科-玛丽-图思病 2Z 型（CMT2Z; 616688） 的无关患者（WUNM0058、WUNM0251） 中（2016） 在 MORC2 基因的外显子 9 中鉴定出一个杂合的 c.707A-G 转换（c.707A-G, NM_001303256.1），导致在高度保守的残基处发生 glu236 到 gly（E236G） 的取代。 GHL-ATP酶结构域。在外显子组变异服务器数据库、1,000 条正常染色体或 30 条内部外显子组中均未发现该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 发育迟缓、生长受损、面部畸形和轴突神经病
MORC2、ALA369VAL

Ando 等人在 2 名不相关的日本患者（患者 12 和 13）中发现了发育迟缓、生长受损、面容畸形和轴突神经病变（DIGFAN; 619090）（2017） 在 MORC2 基因中发现了一个从头杂合的 c.1106C-T 转变，导致第一个卷曲螺旋结构域和 CW 型锌指结构域之间的保守残基处发生 ala369-to-val（A369V） 取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 ExAC 在内的对照数据库中不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者在最初的十年内出现步态障碍以及与周围神经病变相关的远端肌肉无力和萎缩。两人的智力发育也受到损害，表明中枢神经系统受到影响。

.0005 发育迟缓、生长受损、面部畸形和轴突神经病
MORC2、THR24ILE

Guillen Sacoto 等人在一名患有发育迟缓、生长受损、面容畸形和轴突神经病（DIGFAN; 619090） 的 4.2 岁女孩（患者 1）中进行了研究（2020） 在 MORC2 基因中鉴定了一个从头杂合的 c.71C-T 转变（c.71C-T, NM_001303256.1），导致 N 端 ATP 酶结构域中的 thr24 到 ile（T24I） 替换。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。 MORC2 缺失细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致 HUSH 复合物表观遗传沉默过度激活，其中 MORC2 通过染色质重塑发挥作用。这些发现支持了该变异的致病性。

.0006 发育迟缓、生长受损、面部畸形和轴突神经病
MORC2、GLU27LYS

Guillen Sacoto 等人在 5 名患有发育迟缓、生长受损、面容畸形和轴突神经病（DIGFAN; 619090） 的无关患者（患者 2-6）中进行了研究（2020） 在 MORC2 基因中发现了一个从头杂合的 c.79G-A 转变（c.79G-A, NM_001303256.1），导致 N 端 ATP 酶结构域中的 glu27 到 lys（E27K） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。 MORC2 缺失细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致 HUSH 复合物表观遗传沉默过度激活，其中 MORC2 通过染色质重塑发挥作用。这些发现支持了该变异的致病性。

.0007 发育迟缓、生长受损、面部畸形和轴突神经病
MORC2，ARG132CYS

Guillen Sacoto 等人在 4 名患有发育迟缓、生长受损、面容畸形和轴突神经病（DIGFAN; 619090） 的无关患者（患者 10-13）中进行了研究（2020） 在 MORC2 基因中发现了一个从头杂合的 c.394C-T 转变（c.394C-T, NM_001303256.1），导致 ATPase 结构域中的 arg132 到 cys（R132C） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。 MORC2 缺失细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致 HUSH 复合物表观遗传沉默过度激活，其中 MORC2 通过染色质重塑发挥作用。这些发现支持了该变异的致病性。