先天性厚甲症 4; PC4

有证据表明先天性厚甲症 4（PC4） 是由染色体 12q13 上的 KRT6B 基因（148042） 杂合突变引起的。

▼ 说明

先天性厚甲病（PC）是一种常染色体显性遗传性皮肤病，主要临床特征为肥厚性指甲营养不良、疼痛性和高度衰弱的足底角化病、口腔白角化症和各种表皮囊肿。尽管该病症之前在临床上被细分为 Jadassohn-Lewandowsky PC 1 型和 Jackson-Lawler PC 2 型，但后来发现 PC 患者具有两种类型的混合星座，从而导致根据基因型对 PC 进行分类（总结Sybert，2010；Eliason 等人，2012；McLean 等人，2011）。

有关先天性厚甲症遗传异质性的讨论，请参阅 167200。

先天性厚甲症的历史分类

戈尔林等人（1976） 建议将两种不同的综合征归入先天性厚甲症这一名称中。 PC 1 型（Jadassohn-Lewandowsky 型）显示口腔白细胞角化症。 PC 2 型，即 Jackson-Lawler 型，有出生牙和表皮样囊肿（圆柱瘤），但没有口腔白斑。角膜营养不良可能是 Jackson-Lawler 类型独有的特征。

史密斯等人（1998） 指出，与 PC 1 型相比，PC 2 型具有最小的口腔受累和较轻的角化病，并且多发性脂肪囊瘤（184500） 是主要的临床特征。脂囊瘤，也称为发疹性毳毛囊肿，是一种内衬皮脂腺导管上皮的囊性错构瘤。

Terrinoni 等人基于对 13 名 1 型或 2 型 PC 患者的研究（2001） 得出结论，青春期后出现毛囊皮脂囊肿是 2 型 PC 的最佳指标；由于缺乏囊肿，青春期前的患者更难以分类。出生牙是 PC 2 型的标志，尽管它们的缺失并不排除 PC 2 型的诊断。

▼ 命名法

由 KRT6B 基因突变引起的 PC 形式（此处称为 PC4）也被称为 PC-6b（Eliason 等人，2012）和 PC-K6b（Shah 等人，2014）。

▼ 临床特征

史密斯等人（1998） 报道了一个 5 代荷兰家族分离出常染色体显性先天性厚甲症，被描述为 Jackson-Lawler 型。肥厚性指甲营养不良影响所有手指甲和脚趾甲，足部压力点出现局灶性掌跖角化病。脂囊瘤在青春期后受影响的个体中广泛存在。舌边缘有轻度舌角化过度。

郭等人（2014） 报道了一名 9 岁的中国女孩，她 6 岁时就出现手指甲和脚趾甲增厚的情况。体格检查显示指甲角化过度。不存在多发性脂肪囊瘤、掌跖角化病和出生牙。

▼ 分子遗传学

Smith 等人在患有先天性厚甲症的家庭成员中分离出 Jackson-Lawler 型（1998） 鉴定了 KRT6B 基因错义突变的杂合性（E472K; 148042.0001）。

Smith 等人在 2 个家族（家族 29 和 30）中分离出先天性厚甲症（2005） 鉴定出 KRT6B 基因中相同 E472K 突变的杂合性，该突变已由 Smith 等人在荷兰家庭中鉴定出（1998）。单倍型分析显示，29号家族具有孤立发生的突变；由于缺乏样本，无法对第 30 个家庭进行单倍型分析，但该家庭并非荷兰血统。

在通过国际先天性厚甲症研究登记处招募的 84 个先天性厚甲症家庭中，有 9 个家庭中，Wilson 等人（2014） 鉴定了 KRT6B 基因中的杂合突变，包括 1 个新突变（L469R；148042.0002）。作者指出，KRT6A 基因（148041.0004） 中也报道了类似的突变。

在一名 9 岁中国女孩中，PC4 延迟发作，Guo 等人（2014） 在 KRT6B 基因中发现了一个杂合错义突变（G499S; 148042.0003）。

▼ 基因型/表型相关性

萨缪洛夫等人（2020） 分析了国际先天性厚甲症研究登记处登记的 815 名已确认角蛋白突变的个体，以描绘临床特征和表型-基因型相关性。 KRT6A（148041） 和 KRT16（148067） 的突变最常见（分别为 41% 和 31%）。 KRT6B 突变占 PC 患者的 9%。诊断时的年龄较小或涉及大量手指甲和脚趾甲与 PC3 显着相关（615726）。所有 PC 患者均出现足底角化病；然而，手掌角化病在 PC1 中最常见（167200）。口腔白角化症、护理困难、声音嘶哑和耳痛/耳垢与 PC3 显着相关。囊肿和出生牙最常见于 PC2（167210）。 PC1 或 PC4 均未报告出生​​牙。 PC1 和 PC4 中最常见的是缺乏指甲受累。萨缪洛夫等人（2020） 确定，55% 没有指甲受累的 PC4 患者存在 E472K 突变。