佩罗综合征 4； PRLTS4

有证据表明 Perrault 综合征 4（PRLTS4）是由染色体 3p21 上的 LARS2 基因（604544）的纯合或复合杂合突变引起。

LARS2 基因的双等位基因突变还可导致更严重的 HLASA 疾病（617021）。

▼ 说明

Perrault 综合征 4（PRLTS4）是一种常染色体隐性遗传疾病，主要特征是男性和女性早发性感音神经性听力损失，以及女性卵巢早衰（POF）。受影响的个体还可能出现神经系统受累，包括儿童期发育迟缓或学习困难，或成年期出现进行性运动异常，例如痉挛。脑成像可能显示进行性脑白质营养不良（Pierce 等人，2013 年、Kosaki 等人，2018 年和 van der Knaap 等人，2019 年总结）。

有关 Perrault 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 PRLTS1（233400）。

▼ 临床特征

皮尔斯等人（2013）报道了一个巴勒斯坦血统的近亲家庭，其中 17 岁女性先证者出现原发性闭经，并且卵泡刺激素和黄体生成素（FSH 和 LH；见 118850）处于绝经后水平。她的子宫大小为青春期前大小，腹部超声检查未显示她的卵巢。先证者和她的 2 个兄弟在 3 至 5 岁时均被诊断出感音神经性听力损失。兄弟俩的听力损失在较低频率时严重，而在较高频率时则不太严重，导致听力图异常倾斜。先证者的右耳有类似的听力损失模式，导致听力图上坡，而她的左耳听力损失仍然轻微；她没有使用助听器。皮尔斯等人（2013）还研究了第二个斯洛文尼亚血统的家庭，其中先证者出现 POF 和严重听力损失。她在 13 岁时月经初潮明显正常，直到 18 岁时月经规律，但在 19 至 30 岁之间没有月经，并且 30 岁时 FSH 水平很高。两名先证者都有 46,XX 核型，神经功能正常，智力正常。

索尔达等人（2016）报道了一对姐妹和兄弟，他们的父母都是无关的意大利人，他们患有佩罗综合征。两人都患有严重的先天性感音神经性听力损失，并接受了人工耳蜗植入。妹妹月经初潮正常，但在 31 岁时出现卵巢早衰。腹部超声检查显示双角子宫、左侧卵巢发育不良，右侧卵巢可能发育不全。

临床变异性

小崎等人（2018）报道了 2 位日本姐妹，她们的父母无关，她们患有 PRLTS4 和其他神经行为症状。两人都在婴儿期出现感音神经性听力损失，后来出现卵巢缺失和原发性闭经。此外，两个女孩都有正常的早期精神运动发育，但在大约 12 个月大时开始表现出发育迟缓。他们存在认知和行为问题、学习困难以及智商测试表现不佳。一位姐妹还患有骨质疏松症和步态共济失调。作者建议将它们归类为“2 型”。 Perrault 综合征是由于神经发育特征所致。这些发现与早期由于 LARS2 突变而患有 Perrault 综合征的患者的描述形成鲜明对比，并表明 PRLTS4 患者可能存在神经功能障碍的风险。

范德纳普等人（2019）报道了 4 名不相关的患者，其中 2 名女性和 2 名男性患有 PRLTS4。这些雌性患有先天性感音神经性耳聋，后来被诊断为卵巢功能衰竭。患者 1 是一名女性，早期发育轻度延迟，但能够像成年人一样工作。 33 岁时跌倒后，她表现出进行性神经功能衰退，伴有小脑共济失调、痉挛、核上性凝视麻痹和吞咽困难。她去世时享年 35.5 岁。另一名女性（患者 4）精神运动发育正常，但在四十多岁时开始出现共济失调和锥体功能障碍等进行性协调问题。 48岁时，她因痉挛而无法行走。两名女性成年后的脑部成像显示，大脑白质出现进行性白质脑病，随后累及皮质下区域。丘脑、内囊、胼胝体和锥体束均受累。 1号患者的尸检显示，深部白质囊性变性，伴有髓磷脂和少突胶质细胞的损失，星形胶质细胞缺陷，伴有一些反应性神经胶质增生，以及轻度神经元损失。还发现了轴突球体，特别是在中脑。患者 2 是一名 37 岁男性，在婴儿期就出现肌张力低下、发育迟缓和感音神经性听力损失。作为一个年轻的成年人，他表现出行为异常，包括自闭症特征和多动症，以及非典型癫痫发作、共济失调步态、凝视麻痹以及伴有震颤和肌张力障碍的锥体外系功能障碍。他患有严重中风，导致痉挛，丧失行走能力和孤立功能。成年后的脑成像显示进行性白质脑病、微出血和腔隙性梗死。 3 号患者是一名 8 岁男孩，患有感音神经性听力损失、整体发育迟缓、肌张力低下和行为问题，以及轻度锥体征。 3岁时脑部成像正常。 2 名患者脑脊液乳酸轻度升高，而血乳酸水平和线粒体呼吸链酶正常。范德纳普等人（2019）的结论是，PRLTS4 可能与神经系统特征和脑白质营养不良有关。

莱利等人（2020）报告了一名 55 岁男性（患者 3）患有严重的先天性感音神经性听力损失。家族史显示，他有两个姐妹患有先天性感音神经性听力损失和原发性卵巢功能衰竭，她们的神经功能逐渐衰退，最终在三十多岁时死亡。姐妹俩表现出认知障碍、肌肉无力、痉挛和共济失调。脑部影像学显示至少 1 人患有脑白质营养不良。尽管无法获得这对姐妹的 DNA，但遗传学研究结果表明她们携带相同的突变（参见分子遗传学）。变体的体外功能研究表明，与对照相比，它们导致氨酰化活性不同程度地降低。可变的表型表明其他遗传或环境因素可能影响 LARS2 突变患者的疾病表现。

卡米尼奥-罗德里格斯等人（2020）报道了一名 8 岁女孩，其父母无血缘关系的法国人出生，在生命的第一个十年内出现感音神经性耳聋。发育正常，没有神经系统症状。荷尔蒙评估正常。盆腔超声显示正常青春期前子宫，清晰可见 1 个正常卵巢。外显子组测序鉴定出 LARS2 基因中的复合杂合错义突变（参见分子遗传学）后，她被诊断患有 Perrault 综合征。尚未对这些变异进行功能研究，但根据 ACMG 标准，它们被归类为致病性。作者指出，将监测该患者的青春期发育和对可能的神经系统问题的关注。

▼ 遗传

Pierce 等人报道了 PRLTS4 在 2 个家族中的遗传模式（2013）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在一个具有 PLTS4 的巴勒斯坦血统的近亲家庭中，Pierce 等人（2013）进行了外显子组测序，然后进行过滤，仅鉴定出 1 个纯合变异，即 LARS2 基因中的错义突变（T522N; 604544.0001），它与疾病分离。在来自斯洛文尼亚血统家族的一个类似受影响的先证者中，他们鉴定出了 LARS2 基因中错义突变（T629M；604544.0002）和 1 bp 缺失（604544.0003）的复合杂合性。 NHLBI 外显子组变异服务器中的 239 名巴勒斯坦人或 362 名斯洛文尼亚人对照，以及 6,500 名欧洲裔美国人或非裔美国人血统对照中未发现任何突变。

Solda 等人是一对姐妹和兄弟，出生于无血缘关系的意大利父母，患有 PLTS4（2016）鉴定了 LARS2 基因中的复合杂合错义突变（T300M, 604544.0004 和 E638K, 603544.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。未进行体外功能研究和患者细胞研究。

在 2 位患有 PRLTS4 的日本姐妹中，Kosaki 等人（2018）鉴定了 LARS2 基因中的复合杂合错义突变（E294K, 604655.0007 和 T519M, 604544.0008）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 2,049 个日本对照组中没有发现这两种变体，但在 ExAC 数据库中发现这两种变体的频率都非常低。没有对这些变异进行功能研究，但它们被认为“可能致病”。根据 ACMG 标准。该报告扩大了表型谱，将神经系统症状包括在内。

Van der Knaap 等人在 4 名不相关的患者中，其中 2 名女性和 2 名男性携带 PRLTS4（2019）鉴定了 LARS2 基因中的复合杂合突变（参见例如 604544.0007；604544.0009-604544.0011）。这些突变是通过全基因组或全外显子组测序发现的，在所有可获得父母 DNA 的患者中都与疾病分离。患者来源的线粒体显示 LARS2 氨酰化活性降低（约为对照的 50%）。

莱利等人（2020）报道了一名患有先天性重度感音神经性听力损失的男性（患者 3），外显子组测序发现他的 LARS2 基因（Q147P 和 P536L）携带双等位错义突变。

Carminho-Rodrigues 等人对一名 8 岁女孩进行了研究，她在出生后 10 年内出现感音神经性耳聋，发育正常，无神经系统症状，子宫正常且至少有 1 个正常卵巢（2020）鉴定了 LARS2 基因中的复合杂合错义突变（N153H 和 T522N；604544.0001）每个突变均遗传自未受影响的父母。