动力蛋白轴组装因子 5； DNAAF5

含热重复蛋白 2； HEATR2

HGNC 批准的基因符号：DNAAF5

细胞遗传学位置：7p22.3 基因组坐标（GRCh38）：7:726,699-786,475（来自 NCBI）

▼ 说明

HEATR2 对于纤毛和鞭毛中外轴动力蛋白臂的正确形成是必需的（Horani et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

通过寻找患有原发性纤毛运动障碍的阿米什人（614874）中的突变基因，Horani 等人（2012）确定了 HEATR2。推导的蛋白质包含 HEAT 重复序列。数据库分析揭示了 HEATR2 的直系同源物仅存在于具有活动纤毛和鞭毛的生物体中。对正常人肺和鼻上皮细胞的免疫组织化学分析显示，HEATR2 的表达呈点状细胞质分布，不与内体、溶酶体或基体共定位。

▼ 基因功能

Horani 等人使用人工 microRNA（2012）发现莱茵衣藻中 Htr2 表达的敲低会导致鞭毛缺乏外动力蛋白臂，外动力蛋白臂成分 Dic2（DNAI2; 605483）的表达减少，而中心蛋白（centrin）的表达升高（参见 603187），这是一种被发现的蛋白质在内部动力蛋白臂的一个子集中。与野生型相比，Htr2 敲低鞭毛还显示出节拍频率降低和细胞速度降低。去鞭毛后，野生型衣藻中 Htr2 表达被诱导。通过 RNA 干扰敲低人原代气道上皮细胞中 HEATR2 的表达不会干扰纤毛的形成，但会导致纤毛缺乏外动力蛋白臂，并且内动力蛋白臂被截短或可能缺失，并导致运动性降低。霍拉尼等人（2012）得出结论，HEATR2 对于轴丝动力蛋白臂的预组装或稳定性至关重要。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Horani 等人（2012）将 HEATR2 基因定位到染色体 7p22.3。

▼ 分子遗传学

在阿米什社区的 9 名受影响成员中，患有原发性纤毛运动障碍 18（CILD18；614874），伴或不伴内脏逆位，最初由 Lie 等人描述（2010），霍拉尼等人（2012）鉴定了 HEATR2 基因中的纯合突变（L795P; 614864.0001）。该突变最初是通过对 2 名受影响儿童的外显子组测序发现的。受影响的个体在婴儿早期就出现反复鼻窦肺部感染，导致进行性呼吸窘迫。大约一半的患者患有逆位，男性不育。纤毛的电子显微镜显示缺乏外动力蛋白臂，并且大多数外双联体缺乏内动力蛋白臂，表明存在组合缺陷。与对照组相比，培养的患者鼻上皮细胞显示出 HEATR2 水平显着降低，视频显微镜显示患者鼻上皮细胞实际上具有不动的纤毛。

Paff 等人在一项针对 74 名荷兰 CILD 患者的研究中使用了包含 26 个原发性纤毛运动障碍相关基因和 284 个选定候选基因的靶向外显子组（2018）鉴定了 2 个同胞（PCD-13147 和 PCD-3148）在 DNAAF5 基因（614864.0002 和 614864.0003）中存在复合杂合突变。临床特征未见报道。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 原发性纤毛运动障碍，18 ，伴或不伴内翻
DNAAF5、LEU795PRO

Horani 等人在阿米什社区的 9 名患有原发性纤毛运动障碍 18（CILD18；614874）（伴有或不伴有反位）的受影响成员中进行了研究（2012）鉴定了 HEATR2 基因中的纯合 2384T-C 转变，导致高度保守残基处的 leu795 到 pro（L795P）取代。通过对 2 名受影响儿童的外显子组测序发现了该突变。该突变在受影响的儿童中得到证实，然后在另外 7 名患有该疾病的阿米什患者中发现纯合状态。该突变在父母杂合状态下被发现，在几个大型外显子组数据库中未发现。受影响的个体在婴儿早期就出现反复鼻窦肺部感染，导致进行性呼吸窘迫。大约一半的患者患有逆位，男性不育。纤毛的电子显微镜显示缺乏外动力蛋白臂，并且大多数外双联体缺乏内动力蛋白臂，表明存在组合缺陷。与对照组相比，培养的患者鼻上皮细胞显示出 HEATR2 水平显着降低，视频显微镜显示患者鼻上皮细胞实际上具有不动的纤毛。

.0002 原发性纤毛运动障碍，18 岁
DNAAF5，1-BP INS，50G

Paff 等人在 2 名患有原发性纤毛运动障碍 18（CILD18; 614874）的荷兰同胞（PCD-13147 和 PCD-13148）中（2018）鉴定出 DNAAF5 基因中的复合杂合突变：1 bp 插入（c.50_51insG, NG_033137.1），导致移码和提前终止密码子（Glu19GlyfsTer5），以及 c.1499G-T 颠换（c.1499G-T）。 1499G-T，NG_033137.1），导致 cys500 至 phe（C500F；614864.0003）取代。这些同胞是一项靶向外显子组测序小组研究的一部分，该研究包括 74 名荷兰 CILD 患者的 26 个 CILD 相关基因和 284 个选定的候选基因。没有报告同胞的临床特征。

.0003 原发性纤毛运动障碍，18 岁
DNAAF5、CYS500PHE

讨论 Paff 等人在 2 名患有原发性纤毛运动障碍的荷兰同胞中以复合杂合状态发现的 DNAAF5 基因中的 c.1499G-T 颠换（c.1499G-T，NG_033137.1）等人（2018），参见 614864.0002。