血色素沉着症，4 型； HFE4

常染色体显性血色病
铁转运蛋白缺陷导致的血色病

4 型血色素沉着症（HFE4） 是由染色体 2q32 上编码铁转运蛋白的 SLC40A1 基因（604653） 杂合突变引起的。

▼ 说明

4 型血色素沉着病（HFE4） 是一种显性遗传性铁超负荷疾病，具有异质表型表现，可分为 2 组。一组的特征是铁蛋白（参见 134790）水平早期升高，转铁蛋白（190000）饱和度低至正常，并且铁主要在巨噬细胞中积累。另一组与经典血色病相似，具有高转铁蛋白饱和度和显着的实质铁负荷（De Domenico 等人总结，2005）。

有关遗传性血色病遗传异质性的一般背景信息和讨论，请参阅 235200。

▼ 临床特征

皮特兰杰洛等人（1999） 描述了一个患有常染色体显性血色素沉着症的意大利家族，与 HFE 基因（613609） 突变无关，也与 6p 无关。该谱系中有 15 名成员患有铁超载，导致肝纤维化、糖尿病、阳痿和心律失常。除了常染色体显性遗传之外，该实体与经典血色病的区别特征还包括网状内皮细胞中的早期铁积累以及在转铁蛋白饱和度升高之前血清铁蛋白显着增加。尽管血清铁蛋白值持续升高，但一些患者对放血的耐受性降低，并在治疗后出现贫血。一般来说，生命早期贫血是一个特征。

恩贾朱等人（2001） 研究了一个分离出常染色体显性血色素沉着病的荷兰大家庭。如果血清铁蛋白水平超过 450 ng/ml 和/或转铁蛋白饱和度超过 50%，则认为个体受到影响。使用肝活检和/或磁共振成像获得的结果做出血色素沉着病的最终诊断。受影响个体的临床症状与其他血色素沉着症患者相似，包括关节疼痛、骨关节炎、疲劳、心肌病和内分泌失调。男性发病年龄可达 60 ，女性发病年龄晚约 10 岁。

▼ 测绘

恩贾朱等人（2001） 对荷兰家族与常染色体显性血色病的联系进行了全基因组扫描。最大 lod 得分（θ 为 0.0 时为 3.01）是通过 2 号染色体上的标记 D2S389 发现的。在关键区域，SLC40A1 基因被确定为最有可能的候选基因。

Pietrangelo 等人报道的意大利常染色体显性血色病家族（1999），蒙托西等人（2001） 将这种紊乱对应到 2q32。

▼ 遗传

Njajou 等人研究了 HFE4 在家庭中的遗传模式（2001）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

恩贾朱等人（2001） 在一个患有常染色体显性血色病的荷兰大家族中检测到 SLC40A1 基因（604653.0001） 的错义突变。

蒙托西等人。 Pietrangelo 等人（2001） 在患有常染色体显性血色病的意大利家族中发现了 SLC40A1 基因的错义突变（604653.0002）（1999）。

德·多梅尼科等人（2005）证明铁转运蛋白是多聚体，突变的铁转运蛋白可能在细胞表面定位有缺陷，或者响应铁调素而内化和降解的能力降低。作者得出结论，突变的铁转运蛋白可以作为显性失活，从而为该疾病的显性遗传以及不同患者表型提供分子基础。

克雷莫内西等人（2005） 研究了血清铁蛋白水平升高的 2 个意大利家庭和 1 个中国血统，并分别鉴定了 SLC40A1 基因中 3 个不同突变的杂合性。作者注意到了家族之间表型的变异性，并提出第一个意大利家族中的突变（604653.0007）可能导致对铁调素的反应性降低，其中先证者的肝脏活检显示肝细胞和库普弗细胞中都有大量铁沉积。而后两个家族中的突变（604653.0008和604653.0009）可能导致蛋白质在细胞表面的定位缺陷。