IVA 型粘多糖贮积症； MPS4A

莫尔基奥综合症 A
MPS IVA
莫尔基奥病
半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏症
头发缺乏症

IVA 型粘多糖贮积症（MPS4A；莫基奥综合征 A）是由染色体 16q24 上编码半乳糖胺 6 硫酸酯硫酸酯酶的 GALNS 基因（612222）纯合或复合杂合突变引起的。

请参见 MPS IVB（MPS4B; 253010），也称为 Morquio 综合征 B，这是一种遗传上独特的疾病，具有重叠的临床特征，由染色体 3p22 上的 β-半乳糖苷酶基因（GLB1; 611458）突变引起。

▼ 说明

IVA型粘多糖贮积症是一种常染色体隐性遗传溶酶体贮积病，其特征是硫酸角质素和6-硫酸软骨素在细胞内积聚。主要临床特征包括身材矮小、骨骼发育不良、牙齿异常和角膜混浊。尽管骨骼变化可能导致神经系统并发症，但智力正常，没有直接的中枢神经系统（CNS）受累。严重程度各不相同，但具有严重表型的患者通常无法存活到第二个或第三个十年（Montano et al., 2008）。

McKusick（1972）指出，在 1929 年至 1959 年间，Morquio 类别中包括了多种骨骼疾病，包括各种类型的脊椎骨骺发育不良（参见，例如 183900）和多发性骨骺发育不良（例如，参见 132400）。

纳尔逊等人（1988）提出将 MPS IVA 分为 3 个亚组：严重经典型、中度型和轻度型，反映了在 12 个经酶法证实的病例中观察到的临床变异性。那些仅受到轻微影响的人表现出相对较高的残留酶活性。

▼ 临床特征

Osler（1897）在一对法裔加拿大兄妹中报告了第一例 Morquio 综合征病例，该病例为软骨发育不全（ACH; 100800）（参见 McKusick, 1972, 第 583 页，图 11-23）。

乌拉圭蒙得维的亚的 Morquio（1929）和英国伯明翰的 Brailsford（1929）同时孤立地描述了目前已知由半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏引起的实体。 Morquio（1929）在一个瑞典血统家庭的 4 名同胞中观察到这种疾病。显着特征包括骨营养不良、角膜混浊、主动脉瓣疾病和硫酸角蛋白尿排泄。

Greenberg（1968）指出，由于齿状突发育不全而导致的寰枢椎脱位的危险并发症可能发生在 Morquio 病和各种形式的脊椎骨骺发育不良中。

加德布瓦等人（1973）在魁北克省确定了来自 27 个 Morquio 综合征家庭的 48 名患者。硫酸角质素的尿排泄总量增加了正常的2至3倍，而总粘多糖的尿排泄量在正常范围内。

Hussels（1974）描述了一位受影响的妇女，她有 2 个正常的孩子。她的弟弟也受到了影响。

Guiney 和 Stevenson（1982）描述了一名因缺乏 N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯硫酸酯酶而患有 Morquio 综合征的妇女，她活到了 67 岁。在经历了几天不明原因的阵发性呼吸暂停后，她被发现死在床上。

赫克特等人（1984）报道了一名 14 岁男孩，患有非常轻微的 Morquio 综合征，表现为双侧 Legg-Perthes 病未消退。他身材矮小（身高第 15 个百分点），躯干较短，但没有鸡胸、膝外翻、关节过度松弛、角膜混浊或面部变化。放射学检查显示轻度颈椎畸形、第一腰椎前部楔入、轻微齿状突发育不全以及股骨头骨骺异常。白细胞中检测不到 N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯硫酸酯酶活性，而成纤维细胞中则检测不到 N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯硫酸酯酶活性。尿液硫酸角质素增加至 22.9 毫克/总体积（正常低于 2 毫克/总体积）。连同 Fujimoto 和 Horwitz（1983）的案例以及 Holzgreve 等人的 2 个案例（1981），这一经历表明存在轻度形式的 MPS IVA。

贝克等人（1986）提出 N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸盐（GalNAc-6-S）硫酸酯酶缺乏症有重度、中度和轻度三种形式。他们描述了一名30岁男子，身高156厘米，患有严重的髋部疾病，裂隙灯显示角膜有细小沉积物，第一腰椎呈楔形。尽管尿角质硫酸盐没有增加，但成纤维细胞中的 GALNS 活性显着降低。作者指出了与所谓的“不分泌角化硫酸盐的莫基奥综合征”的相似之处（252300），这可能是 Morquio A 的变体。

Nelson 和 Thomas（1988）在所有 12 名 MPS IVA 患者中发现，在存在或不存在寰枢椎不稳定性的情况下均存在齿状突发育不良。一般来说，这些发现与病情的总体临床严重程度密切相关。作者强调了仔细随访这些患者颈髓受压症状或体征的重要性。已证实的上颈髓受损将是上颈椎后路融合的指征。

蒙塔诺等人（2008）根据 354 名 Morquio A 病患者的数据绘制了生长曲线。男孩和女孩的平均出生身长分别为52.6和52.1厘米。 18岁及以上男性和女性的平均最终身高分别为122.4和113.1厘米，与对照组相比，男性为-7.4 SD，女性为-7.7 SD。 18岁或以上男性和女性的平均体重指数分别为24.7和25.6 kg/m（2）。 Morquio A 患者的生长模式的特点是 1 岁后生长速度受损。

哈马茨等人（2015）对 Morquio A 综合征患者的自然史研究进行了耐力和呼吸功能的纵向分析。作者使用了 6 分钟步行测试和 3 分钟爬楼梯测试，并通过用力肺活量（FVC）和最大通气量（MVV）来测量呼吸评估。在第 0 年（基线），对 353 名受试者进行了评估；第 1 年，184；第 2 年，78。6 分钟步行测试距离的总体年化变化估计为 -4.86 +/- 3.25 m。相比之下，在 3 分钟爬楼梯测试中观察到变化很小（-0.14 +/- 0.60 楼梯/分钟）。 FVC 和 MVV 的年化变化分别为 2.44 +/- 0.68% 和 1.01 +/- 2.38%。 14 岁以下患者的 FVC 和 MVV 增加，但年龄较大的患者则下降。

卡西奥蒂等人（2015）报告了 37 名 MPS IVA 患者的临床数据、生化测定、分子分析和突变的计算机结构分析。重度表型31例，中度表型3例，轻度表型3例。本文的补充材料中报告了患者的表型特征。

▼ 生化特征

马塔隆等人（1974）得出结论，Morquio 病的酶缺乏涉及 6-硫酸酯酶，它催化硫酸角质素和硫酸软骨素。迪·费兰特等人（1978）进一步指出该缺陷与半乳糖胺-6-硫酸酯硫酸酯酶有关。

格洛斯尔等人（1984）发现，一些 MPS IVA 病例的成纤维细胞除了预期的 N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯硫酸酯酶缺乏之外，还表现出神经氨酸酶（NEU1; 608272）缺乏。残余神经氨酸酶活性约为正常值的 5%，而 GalNAc-6-S 硫酸酯酶活性低于 1%。外周白细胞神经氨酸酶正常。该患者的成纤维细胞与另一位 MPS IVA 患者的成纤维细胞进行体细胞杂交并没有纠正硫酸酯酶缺陷，但与唾液酸沉积症成纤维细胞的融合导致神经氨酸酶水平增加。对 10 种不同的 MPS IVA 细胞系的重新研究显示，2 种细胞系的神经氨酸酶水平较低，6 种细胞系的神经氨酸酶水平较低。

▼ 其他特点

莱文等人（1975）描述了在 12 名 Morquio A 综合征患者中发现的典型口腔异常。上颌前牙间距较宽且呈喇叭形，后牙呈锥形，尖尖。牙釉质硬度正常，但部分患者牙釉质有凹坑，厚度减少。硬腭宽而平坦。

Nelson 和 Kinirons（1988）在所有 12 名患有该疾病的患者中发现了典型的牙齿变化，尽管变化程度不同。仅在 MPS IVA 中发现了牙齿变化，而在 MPS IVB 中未发现。

卡哈恩等人（1990）报道了一对三十多岁患有 Morquio 综合征的兄妹，他们患上了青光眼，这是一种在其他形式的粘多糖贮积症和粘脂贮积症中观察到的并发症。

博洛特等人（2014）特别评估了 9 名经生化分析证实患有 MPS IVA 的巴西患者的中枢神经系统受累情况。患者年龄从5岁到26岁不等。所有人都有运动无力，其中 6 人深部感觉受损。除 1 名患者外，其余患者的认知功能均正常，该患者在 5 岁时发育迟缓。7 名患者的大脑和脊髓影像显示不同程度的异常，包括斜坡发育不全、基底凹陷和蛛网膜囊肿。所有患者均存在齿状突发育不全和神经轴退行性特征，其中 8 例存在脊髓受压。博洛特等人（2014）建议对所有 MPS IVA 患者进行彻底的神经系统检查和影像学检查。

▼ 诊断

Danes 和 Bearn（1967）在从 6 个 Morquio 综合征家族受影响成员分离的成纤维细胞中没有发现异染的证据。相比之下，从患有其他形式的粘多糖贮积症的患者中分离出的成纤维细胞确实表现出异色性。 Danes 和 Bearn（1967）指出，经典的 Morquio 综合征仅涉及骨骼系统，并假设对角膜、软骨或生长中的骨骼组织进行检查，可能存在异染。根据这些发现，作者建议不应将 Morquio 综合征归类为全身性粘多糖贮积症。

纳尔逊等人（1988）发现通过二维电泳技术检查尿糖胺聚糖是一种可靠且有效的诊断方法，不会出现假阴性结果。

产前诊断

贝克等人（1992）对妊娠 23 周的胎儿做出了 MPS IVA 的诊断。之前出生的孩子受到了影响。超声检查显示中度腹水，羊水中发现硫酸角质素。终止妊娠后确诊。

▼ 临床管理

亨德里克斯等人（2014）报道了一项 3 期随机安慰剂对照研究的结果，该研究对 176 名 5 岁以上患有 Morquio A 综合征的患者进行了 elosulfase alfa 的治疗。这些患者被随机（1:1:1）接受每隔一周 2.0 mg/kg elosulfase alfa、每周 2.0 mg/kg elosulfase alfa 或安慰剂治疗，持续 24 周。主要功效测量是 6 分钟步行测试距离。次要功效测量是 3 分钟爬楼梯测试，然后是尿液硫酸角质素的变化。亨德里克斯等人（2014）发现 elosulfase alfa 改善了耐力（通过每周 6 分钟步行测试测量），但在每隔一周的剂量组中没有改善；它没有提高 3 分钟爬楼梯测试的耐力，但确实减少了尿液中硫酸角质素的含量，并且具有可接受的安全性。

查罗等人（2015）回顾了脊髓压迫症的诊断评估、监测和围手术期管理的共识建议，这些建议是由多国、多学科专家小组制定的，用于评估 Morquio 综合征患者。

亨德里克斯等人（2018）报道了 2 项连续开放标签研究的结果，该研究使用 elosulfase alfa 治疗 Morquio A 综合征患者。第一项研究涉及 20 名患者每周递增 elosulfase alfa 剂量 0.1、1.0 和 2.0 毫克/公斤/周，随后对 17 名首次研究参与者进行 2.0 毫克/公斤/周的长期扩展研究。亨德里克斯等人（2018）发现尿硫酸角蛋白随着 elosulfase alfa 剂量的增加而同时减少。建议疾病稳定，因为研究参与者似乎没有出现未经治疗的自然史人群中预期的进行性临床恶化。所有患者均检测到抗药物抗体，但这与临床参数、尿液硫酸角蛋白含量或不良事件的变化无关。经过 5 年的研究，安全性良好。

▼ 分子遗传学

Tomatsu 等人在 MPS IVA 患者中（1992）在 GALNS 基因中发现了 4 个不同的突变（612222.0001-612222.0004）。

Hori 等人在 5 名无关的日本 MPS IVA 患者中进行了研究（1995）发现，在异等位基因状态下，GALNS 基因中有两个近 8.0 和 6.0 kb 的孤立缺失。 8.0-kb 缺失断点附近存在 Alu 重复元件；这种缺失显然是由 Alu-Alu 重组造成的。 6.0-kb 删除涉及删除断点处不完整的 8 bp 短直接重复之间的非法重组事件。这是第一个关于不属于基因簇成员的基因中频繁发生的双重缺失的文献。其中一名患者为双重缺失纯合子，其他患者为杂合子。在 4 名杂合子患者中，Tomatsu 等人（1996）在另一个等位基因上的 GALNS 基因中发现了新的突变：1 个无义和 3 个错义。

邦吉等人（1997）对来自 33 个家庭的 35 名 MPS IVA 患者进行了 GALNS 基因突变分析，这些患者主要来自欧洲。通过非放射性 SSCP 筛选，他们鉴定出了 35 种不同的基因突变，其中 31 种是新的。它们合计占所调查患者疾病等位基因的 88.6%。绝大多数基因改变被证明是点突变，23 个错义，2 个无义，3 个影响剪接。还鉴定了 6 个小缺失（1 至 27 bp）和 1 个插入。在一个波兰家庭中，2 个轻度受影响的同胞是 GALNS 基因 2 个突变的复合杂合子：R94G（612222.0008）和 R259Q（612222.0009）。他们的母亲是R259Q突变纯合子，被发现酶活性大大降低，但仅有有限的MPS IVA表现：躯干短，胸骨轻微突出，声音嘶哑。她没有角膜混浊，身高 1.60 m。

Tomatsu 等人通过 SSCP 和测序分析了 21 名不同种族和地理来源的患者的 DNA（1997）检测到 GALNS 基因中的 16 个突变，其中包括 14 个新突变（11 个错义、1 个提前终止、1 个剪接位点改变和 1 个隐藏位点改变）。所有 12 个错义和无义突变均通过瞬时表达显示消除或大大降低 GALNS 活性，从而解释了它们为何产生 MPS IVA。所有突变均可通过限制性内切酶或等位基因特异性寡核苷酸分析轻松确认。这些发现，加上之前报道的突变，使 Morquio 综合征孤立家族中的不同突变总数达到 41 个。

户松等人（2005）总结了 GALNS 基因中 148 个独特突变的信息，其中包括 26 个新突变。 GALNS 突变的异质性导致了 MPS IVA 中广泛的临床变异。他们指出，已描述了 7 个非同义 SNP 和 9 个同义 SNP。在分析的突变等位基因中，错义突变占78.4%；小缺失，9.2%；无义突变，5.0%；大缺失，2.4%；和插入，1.6%。 CpG 二核苷酸的过渡突变占所有描述突变的 26.4%。三种错义突变占所有突变的 5% 以上：R386C（612222.0003）、G301C（612222.0010）和 I113F（612222.0005）。

卡西奥蒂等人（2015）研究了 37 名意大利 MPS IVA 患者，发现标准测序程序未能表征 16% 患者的第二种致病突变。在这 16% 的基因中寻找大的重排和 mRNA 缺陷，发现了其中 67% 的其他等位基因的剪接缺陷或大的缺失。卡西奥蒂等人（2015）报道了 37 名患者中 GALNS 的 14 个新突变。

Morquio 综合征和 APRT 缺乏症

王等人（1999）描述了一位患有 Morquio 综合征和腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT; 102600）缺陷的捷克患者，随后出现 2,8-二羟基腺嘌呤尿石症，这两种情况都是由染色体 16q24.3 上的 100 kb 缺失以及内含子 2 中的断点引起的。 GALNS 基因和 APRT 基因的内含子 2。福田等人（1996）描述了一名日本患者，其一条染色体上存在亚显微缺失，涉及 GALNS 和 APRT，而另一条 GALNS 等位基因则存在点突变（R386C；612222.0003）。王等人（1999）得出结论，APRT 位于 16q24.3 上的 GALNS 端粒，GALNS 和 APRT 以相同方向转录（着丝粒到端粒），并且 APRT/GALNS 联合缺陷可能比迄今为止认识到的更为常见。

▼ 基因型/表型相关性

助川等人（2000）通过瞬时表达分析研究了 GALNS 基因中的 15 个错义突变和 2 个新设计的活性位点突变（C79S、C79T）。除 C79S 和 C79T 外，突变蛋白均不稳定并检测为不溶性前体形式，而 C79S 和 C79T 突变体具有可溶性成熟大小。在具有严重表型的患者中鉴定出的突变没有活性，而在具有轻度表型的患者中鉴定出的突变具有相当大的残余活性（野生型GALNS活性的1.3-13.3%）。助川等人（2000）还根据同源硫酸酯酶的X射线晶体结构构建了人类GALNS的三级结构模型，并研究了32个错义突变。作者针对严重表型提出了 3 种不同的生化模型：（i）疏水核心的破坏或包装的修饰；（ii）去除盐桥以破坏整个构象的稳定；（iii）活性位点的修饰。相比之下，轻度突变大多位于GALNS蛋白的表面。

▼ 群体遗传学

在不列颠哥伦比亚省，1952 年至 1986 年间，观察到 6 例 MPS IVA，发生频率为 216,412 例活产中 1 例（Lowry 等，1990）。

Nelson 等人使用多个确定来源（2003）获得了 1969 年至 1996 年期间澳大利亚西部 MPS IVA 的发病率，约为每 64 万活产中就有 1 例。

王等人（2010）在 24 名中国 MPS IVA 患者中鉴定出 27 个 GALNS 突变，其中包括 16 个新突变。在中国患者中发现的大约 63% 的突变在其他国家没有观察到，这表明中国人群中可能存在不同的突变谱。最常见的突变 G340D（612222.0018）存在于 48 个突变等位基因中的 8 个（16.7%），并且仅在来自中国中部东部的 5 名患者中发现。单倍型分析表明存在创始人效应。

卡西奥蒂等人（2015）报告称，意大利 MPS IVA 的人口发病率约为 30 万分之一。

汗等人（2017）分析了日本和瑞士粘多糖病的流行病学，并将其与其他国家的类似数据进行比较。收集了 1982 年至 2009 年间日本的数据，发现了 467 例 MPS 病例。合并出生率为每 100,000 名活产婴儿 1.53 例。 MPS II 的出生率最高，为 0.84（309900），占所有 MPS 的 55%。 MPS I（见607014）、III（见252900）和IV分别占15%、16%和10%。 MPS VI（253200）和VII（253220）较为罕见，分别占1.7%和1.3%。 1975 年至 2008 年（34 年）期间，瑞士进行了一项回顾性流行病学数据收集，确定了 41 名活着的 MPS 患者。合并出生率为每 100,000 名活产婴儿 1.56 例。 MPS II 的出生率最高，为 0.46，占所有 MPS 的 29%。 MPS I、III、IV 分别占 12%、24%、24%。在日本人群中，MPS VI 和 VII 更为罕见，分别占 7.3% 和 2.4%。日本 MPS II 的高出生患病率与其他东亚国家相当，在这些国家，MPS 约占所有形式 MPS 的 50%。一些欧洲国家（德国、北爱尔兰、葡萄牙和荷兰）的出生患病率也相似，尽管据报道这些国家其他形式的 MPS 患病率也较高。

▼ 历史

Wiedemann（1992）提供了蒙得维的亚的路易斯·莫尔基奥（Luis Morquio，1867-1935）的传记草图。 Chudley 和 Chakravorty（2002）出版了两枚纪念莫尔基奥的乌拉圭邮政邮票插图，一枚于 1969 年发行，另一枚于 2001 年发行。

Bernal 和 Briceno（2006）检查了大约 2,500 年前存在于今哥伦比亚和厄瓜多尔边境的图马科-拉托利塔文化的陶器，并描述了多个具有明显身材矮小、面部粗糙、矮小的成人雕像。鼻子、短颈、小胸、左肩高于右肩，提示粘多糖贮积症 IV。 Bernal 和 Briceno（2006）认为这些文物是最早的疾病艺术表现形式之一。

▼ 动物模型

户松等人（2003）产生了 Galns 基因外显子 2 被破坏的纯合转基因小鼠。这些小鼠没有可检测到的 GALNS 酶活性，尿糖胺聚糖水平升高，并且糖胺聚糖在多个组织中积累，包括肝、肾、脾、心脏、脑和骨髓。两个月大时，溶酶体储存主要存在于网状内皮细胞内。 12 个月大时，在肾小球和心脏瓣膜中观察到空泡变化。在大脑中，海马和新皮质神经元以及脑膜细胞有溶酶体储存，Galns -/- 小鼠的角膜上皮细胞中硫酸角质素和6-硫酸软骨素含量更丰富。令人惊讶的是，X 光片显示 12 个月大的小鼠骨骼没有任何变化。

户松等人（2008）发现，使用天然 GALNS 或 SUMF1 修饰的 GALNS 每周对 MPS IVA 小鼠进行酶替代治疗 12 周，可导致临床改善，表现为内脏器官、骨髓、心脏瓣膜、韧带、和结缔组织。对所用的 2 种 GALNS 酶的药代动力学和生物分布进行了评估，发现其相似。在大脑中观察到储存物质的清除呈剂量依赖性，并且血液硫酸角质素降低至接近正常水平。该研究为 MPS IVA 酶替代疗法提供了概念证明。

户松等人（2008）注意到接受长期酶替代疗法（ERT）治疗的 MPS IVA 小鼠的骨病理学缺乏改善。户松等人（2015）给新生小鼠注射重组酶：第一次注射为静脉注射，第二周至第四周注射为腹腔注射，第五周至第十四周的其余注射为尾静脉注射。用 GALNS 治疗的 MPS4A 小鼠显示肝脏、脾脏和骨髓窦内壁细胞中的溶酶体储存被清除。与接受ERT治疗的成年小鼠相比，生长板的柱状结构组织得更好；然而，股骨、脊柱、韧带、椎间盘、滑膜和骨膜中的透明和纤维软骨细胞仍然有一定程度的储存物质。心脏瓣膜难以治疗。经 ERT 治疗的新生小鼠血清硫酸角质素水平保持正常。户松等人（2015）的结论是，在软骨细胞层成熟之前进入软骨的酶可以防止柱结构的混乱。 MPS IVA 小鼠出生后的早期治疗可使骨病理部分缓解。