免疫缺陷，常见变量，8，具有自身免疫性； CVID8

此条目使用了数字符号（#），因为有证据表明具有自身免疫性的常见变异免疫缺陷-8（CVID8）是由染色体 4q31 上 LRBA 基因（606453）的纯合突变引起的。

▼ 说明

伴有自身免疫的常见变异型免疫缺陷-8 是一种免疫失调的常染色体隐性遗传疾病。受影响的个体在儿童早期会出现反复感染，特别是呼吸道感染，并且还会出现多种自身免疫性疾病，包括特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血和炎症性肠病。即使在家族内部，其表现和表型也存在很大差异（Lopez-Herrera 等人，2012 年和 Alangari 等人，2012 年总结）。免疫学结果也各不相同，可能包括 B 细胞减少、低丙种球蛋白血症和 CD4+ T 调节（Treg）细胞缺乏（Charbonnier et al., 2015）。

有关常见变异型免疫缺陷遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 CVID1（607594）。

▼ 临床特征

洛佩兹-埃雷拉等人（2012）报道了来自4个无关的近亲家庭的5名患者在儿童早期出现体液免疫缺陷和自身免疫。在一个阿拉伯家庭中，有 2 名同胞在婴儿期出现特发性血小板减少性紫癜（ITP），随后出现反复呼吸道感染或中耳炎。他们都患有慢性肺病和支气管扩张症。其中一名患有早发性哮喘和类固醇反应性单关节炎，而另一名则出现了提示肉芽肿的脑肿块。两者的整体增长均不佳。实验室研究显示免疫球蛋白水平较低，与 CVID 的诊断一致。一名西西里男孩在 12 岁时出现复发性疣和会阴传染性软疣。后来，他出现了反复出现的严重呼吸道感染，包括间质性肺炎和支气管扩张、ITP、自身免疫性溶血性贫血、内因子自身抗体引起的萎缩性胃炎、颌下脓肿和结肠炎。实验室研究显示 IgG 低且 IgA 完全缺乏，中性粒细胞计数正常。肺门和纵隔淋巴结活检显示淋巴滤泡增生，滤泡套区缺失。他还患上了右颞叶脑肿瘤，表现为肉芽肿性浸润，有 T 细胞、浆细胞和巨噬细胞，但很少有 B 细胞。一名伊朗男孩在 2 岁时出现反复呼吸道感染、自身免疫性溶血性贫血和 ITP。由于慢性肺病、肝脾肿大和发育迟缓，他患上了杵状指。 10年间随后，他出现了克罗恩病、肺心病伴右心衰竭和复发性结膜炎。第五名患者是一名伊朗妇女，19 岁时因呼吸衰竭死亡。她还患有过敏性皮炎、反复腹泻、反复上呼吸道感染、甲状腺功能减退和重症肌无力。所有具有 LRBA 缺陷的纯合个体均表现出转换记忆 B 细胞数量减少，这与 CVID 一致。 2 名患者缺乏边缘区样 B 细胞，1 名患者 B 细胞总数减少。两名患者的自然杀伤（NK）细胞水平较低，一名患者的 T 细胞水平较低。

阿兰加里等人（2012）报告了来自沙特近亲家庭 2 个分支的 5 名患者患有免疫失调遗传性疾病。这个家庭的一个分支有 3 名姐妹，年龄从 15 岁到 22 岁不等。其中两个姐妹在出生后的第一年就出现慢性非血性腹泻，而第三个姐妹从 4 岁时开始出现反复呼吸道感染，并在 18 岁时出现腹泻。 2例大肠活检显示粘膜炎症和淋巴细胞浸润，1例十二指肠活检显示绒毛萎缩。一位姐妹出现了自身免疫性血小板减少症和自身免疫性溶血性贫血。两姐妹均无反复感染史。免疫学检查显示血清 IgA 和 IgG 较低，T 细胞和 NK 细胞数量正常，但 T 细胞增殖反应明显降低。其中两姐妹的 B 细胞数量减少。研究结果与联合免疫缺陷的诊断一致。来自另一个家庭的两个兄弟姐妹在童年时患有慢性腹泻。十二指肠活检显示绒毛变钝和淋巴细胞浸润。一名患者出现全血细胞减少症，对静脉注射 Ig 和类固醇有反应；他还患有 Epstein-Barr 病毒（EBV）诱发的淋巴组织增生性疾病。这两名同胞均没有反复感染史，免疫学检查显示 Ig 水平正常，B、T 和 NK 细胞正常，T 细胞增殖反应正常，疫苗接种后抗体产生正常。然而，阿兰加里等人（2012）指出，这些患者的表型与免疫失调一致，并且随着年龄的增长，患者可能会出现更明显的免疫异常。该家族内表型的变异归因于其他遗传、表观遗传和环境因素。

伯恩斯等人（2012）报道了一名近亲父母出生的巴基斯坦女孩，她在 4 岁时出现全身淋巴结肿大、脾肿大、中性粒细胞减少、血小板减少和与自身免疫性肠病相关的慢性腹泻。初步免疫检查显示血清 IgG 升高，NK 细胞数量减少； T细胞数量和功能正常。她表现出生长缺陷和其他自身免疫特征，并接受了类固醇和利妥昔单抗治疗。五年后，她出现严重的反复感染，并出现新的抗体缺乏症，B 细胞出现不同程度的减少。外显子组测序发现 LRBA 基因存在大量纯合缺失。伯恩斯等人（2012）指出，这种疾病可以表现为自身免疫综合征，随后发展为原发性免疫缺陷。

沙博尼耶等人（2015）报道了一名沙特近亲出生的男孩，他在婴儿期患有自身免疫性肠病、1 型糖尿病、自身免疫性甲状腺功能减退症、自身免疫性溶血性贫血和反复感染。免疫学检查显示 T 细胞增殖反应减少，B 细胞数量正常，免疫球蛋白水平增加，自身抗体增加。该表型让人想起 X 连锁免疫失调、多内分泌病和肠病（IPEX; 304790），但该患者不携带 FOXP3 基因突变（300292）。全外显子组测序发现 LRBA 基因中存在纯合截短突变（606453.0006）。沙博尼耶等人（2015）还报告了来自黎巴嫩近亲家庭的 2 名同胞，他们在童年时期就出现过反复感染，并具有免疫失调的不同特征，包括全身性淋巴结肿大、纤维化肺炎伴肉芽肿、肝脾肿大和全血细胞减少。 Alangari 等人报告了这 3 名患者和 3 姐妹的实验室检查（2012）显示 CD4+ Treg 细胞数量严重减少，以及多种 Treg 细胞标记物的减少，例如 FOXP3、IL2RA（147730）和 CTLA4（123890）。体外研究表明，患者 Treg 细胞对 T 细胞增殖的抑制受损，偏向于记忆 T 细胞和强烈的自身抗体产生，以及滤泡辅助 T（T-FH）细胞显着扩张和 T 细胞收缩。滤泡调节（T-FR）细胞。患者 Treg 细胞显示出细胞凋亡增加和代谢功能障碍。

罗等人（2015）确定了 9 名 LRBA 缺乏症患者。大多数患者在儿童早期被诊断出患有 CVID，并且所有患者都经历了严重的炎症和/或自身免疫并发症。 LRBA 缺乏与 3 名患者的 1 型糖尿病、1 名伯基特淋巴瘤和 1 名患者的外分泌胰腺功能不全有关。三名患者经历了严重的间质性肺疾病，包括致密的、以 T 细胞为主的间质浸润，对多种药物均无效，并导致肺功能进行性损害。所有患者均接受过皮质类固醇治疗，部分患者在阿巴西普治疗前接受过各种其他免疫抑制治疗。两人接受了脾切除术。

▼ 临床管理

罗等人（2015）使用阿巴西普（一种 CTLA4（123890）-免疫球蛋白融合药物）治疗了 9 名 CVID8 患者。间质性肺病和严重肠炎经过治疗后明显好转。

▼ 遗传

Lopez-Herrera 等人报告的 CVID8 在家庭中的遗传模式（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Lopez-Herrera 等人在来自 4 个无关近亲家庭的 5 名患有 CVID8 且自身免疫性疾病的患者中（2012）鉴定了 LRBA 基因中的 4 个不同的纯合突变（606453.0001-606453.0004）。第一个突变是通过连锁分析和候选基因测序发现的。杂合突变携带者不受影响。培养的患者 B 细胞在诱导条件下无法增殖、分化为浆细胞或产生抗体。患者细胞还表现出对细胞凋亡的敏感性增加，这很可能是由于自噬受损和细胞器异常积累所致。在另外 12 个疑似常染色体隐性遗传 CVID 的家庭中未发现 LRBA 突变。

Alangari 等人在来自沙特近亲家庭 2 个分支的 5 名患有 CVID8 且具有自身免疫性的个体中发现（2012）鉴定了 LRBA 基因中的纯合截短突变（606453.0005）。该突变是通过结合纯合性作图和外显子组测序在 2 名患者中发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。

沙博尼耶等人（2015）在 2 个患有自身免疫性 CVID8 的不相关近亲家庭的受影响成员中，鉴定了 LRBA 基因中的 2 个不同的纯合截短突变（参见，例如 606453.0006）。

罗等人（2015）鉴定出来自 8 个不相关亲属的 9 名患有免疫缺陷和/或自身免疫的患者，其 LRBA 具有双等位基因功能丧失突变。通过免疫印迹和流式细胞术评估，所有突变均降低或消除了 LRBA 蛋白表达。