基底节钙化，特发性，1； IBGC1

原发性家族性脑钙化； PFBC
双侧条纹状齿状钙化； BSPDC
条状苍白齿状钙质沉着症，常染色体显性遗传，成人发病
脑钙化、非动脉硬化性、特发性、成人发病
铁钙质沉着症，脑血管
FAHR 疾病，家族性，前
基底节钙化，特发性，3，前； IBGC3，前
基底节钙化，特发性，2，前； IBGC2，前

有证据表明特发性基底神经节钙化-1（IBGC1）是由染色体 8p11 上的 SLC20A2 基因（158378）杂合突变引起的。

▼ 说明

家族性特发性基底神经节钙化是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是基底神经节和其他脑区域对称钙化。钙化患者可能没有症状，也可能表现出多种神经精神症状，包括帕金森病、肌张力障碍、震颤、共济失调、痴呆、精神病、癫痫发作和慢性头痛。血清钙、磷酸盐、碱性磷酸酶和甲状旁腺激素水平正常。临床发病的典型年龄为 30 至 50 岁（Wang 等人，2012 年总结）。

基底神经节钙化是许多疾病的非特异性表现，包括感染性、代谢性和遗传性综合征。此外，大约 0.7% 至 1.2% 的 CT 扫描中偶然发现基底神经节钙化（Koller 等，1979；Harrington 等，1981；Forstl 等，1992）。这些偶然的钙化通常是良性的，没有明确的病因，特别是在 60 岁以上的患者中（Geschwind 等，1999）。福斯特等人（1992）发现，与 622 名没有钙化的患者相比，166 名有基底神经节钙化的患者患痴呆、脑梗塞、癫痫、酗酒、眩晕或头痛的风险并未增加。

特发性基底节钙化的遗传异质性

参见 IBGC4（615007），由 5q32 上的 PDGFRB 基因（173410）突变引起； IBGC5（615483），由 22q13 上的 PDGFB 基因（190040）突变引起； IBGC6（616413），由 1q25 上的 XPR1 基因（605237）突变引起； IBGC7（618317），由 9p13 上的 MYORG 基因（618255）突变引起； IBGC8（618824），由 21q21 上的 JAM2 基因（606870）突变引起。

请参阅 114100 了解儿童期发病的特发性基底神经节钙化。

符号 IBGC3 以前指的是染色体 8p11 上的基因座，其中包含 SLC20A2 基因（Dai et al., 2010）。然而，最初定义 14q 染色体上假定的 IBGC1 基因座的家族（Geschwind 等，1999）后来被发现在 SLC20A2 基因中携带致病性突变（Hsu 等，2013），并且 14q 染色体上的 IBGC 基因座尚未被复制（Oliveira 等人，2004 年；Hsu 等人，2013 年）。因此，符号IBGC1现在指的是由染色体8p11上的SLC20A2基因突变引起的疾病，符号IBGC3不再使用。此外，符号 IBGC2 之前用于表示 IBGC 的一种形式，错误地对应到 2q37； Volpato 等人报道了这种联系的家族（2009）后来被 Grutz 等人发现（2016） SLC20A2 基因发生突变，从而产生 IBGC1。

▼ 临床特征

Foley（1951）报道了一个家族，其中纹状体和齿状核的钙化以常染色体显性遗传模式遗传。 Matthews（1957）和 Schafroth（1958）报告了受影响的家庭。 Roberts（1959）报道了一个家庭，两代人中有 6 人受影响，其中包括一例男传男的病例。 2 名患者出现 PTH 磷酸盐测试难治性，1 名患者血清钙水平较低，但其他患者血清钙水平正常。 Roberts（1959）提出了与 PHP 的关系，但 Moskowitz 等人（1971）得出结论，该家族患有家族性特发性基底神经节钙化。

Pilleri（1966）报告了一名 64 岁男性患有非动脉硬化性特发性脑内血管钙化的临床解剖学研究。该家族的 3 代人均通过放射学诊断出该疾病。临床特征包括痉挛、锥体症状、小脑构音障碍和精神变化。钙化涉及各种大小脑血管的中膜和外膜，钙结核游离在组织中。尚未证实男性之间的遗传。

莫斯科维茨等人（1971）报道了一个家庭，其中 2 代有 5 名成员患有基底神经节钙化。先证者是一名 47 岁男性，有 10 年进行性舞蹈手足徐动病史、日益笨拙、进行性尿失禁、注意力不集中和近期记忆困难。体格检查显示躯干和步态小脑共济失调，以及构音障碍。血清钙、磷正常。放射照相分析显示基底神经节和小脑深部核团对称钙化。脑脊液正常。一位兄弟也受到同样的影响，但也患有帕金森病，伴有运动迟缓、僵硬和精神抑郁。先证者的两个无症状女儿，分别为 13 岁和 15 ，有基底神经节钙化。与对照组相比，患者的 3-prime、5-prime-AMP 排泄（无论是基础排泄还是对 PTH 的反应）均较高。研究结果清楚地将这个家族的疾病与甲状旁腺激素疾病区分开来。

Nyland 和 Skre（1977）发现，在 9 名有亲属关系的同胞中，有 5 名患有中年发病的进行性脑病，并且影像学显示大脑基底神经节、齿状核和脑沟出现大量钙化。临床特征包括精神恶化、锥体外系运动缺陷、小脑性共济失调和震颤。血清钙、磷、PTH 正常。尽管尿中环磷酸腺苷排泄正常，但外源性 PTH 仍会诱导磷酸盐利尿异常，作者认为这种疾病是假性假性甲状旁腺功能减退症的一种不寻常形式。在这个家族中，该疾病符合常染色体隐性遗传。

Francis（1979）描述了一个家族，其中精神分裂样精神病与基底神经节相关，符合常染色体或 X 连锁显性遗传。没有假性甲状旁腺功能减退症的骨骼或生化迹象。钙化首先在青春期时通过放射线检查变得明显。母亲受影响的 2 个兄弟出现发育迟缓。 1 人患有进行性帕金森症，4 人因吩噻嗪药物出现锥体外系症状，表明对这些药物的敏感性增加。 Francis（1979）指出，类似精神分裂症的精神病也可见于其他基底神经节疾病，包括威尔逊病（277900）和亨廷顿病（143100）。

Puvanendran 和 Wong（1980）报道了两名日本姐妹在青少年时期患有与严重高血压相关的特发性基底神经节钙化。 14 年的随访显示没有神经功能缺损。

斯密茨等人（1983）描述了 3 名同胞，2 名男性和 1 名女性，其条纹状齿状系统有对称钙化。最大的姐姐在三十多岁的时候开始出现进行性言语和运动障碍。 41 岁时的神经系统检查显示头部、舌头和四肢的舞蹈动作，以及共济失调步态、构音障碍和辨距障碍。她还表现出精神恶化。血清钙和磷以及对 PTH 给药的反应均正常。 CT扫描显示纹状体、苍白球、齿状核、脑桥和胼胝体放射处有致密对称钙化。患者的2个弟弟，年龄分别为32岁和36，神经系统检查正常，但CT影像显示钙化。斯密茨等人（1983）提出常染色体隐性遗传，并认为这是第九个报告的常染色体隐性SPD钙质沉着症家族；其他包括 Matthews（1957）、Bruyn 等人报道的那些（1964），以及尼兰和斯克雷（1977）。

哈拉蒂等人（1984）报道了一个家庭，其中有两个兄弟患有进行性成人发病疾病，其特征是步态障碍、帕金森病、尿失禁和认知能力下降。血清钙、磷、甲状旁腺激素均正常。两兄弟的脑成像显示致密的基底神经节钙化延伸至脑室周围白质并累及齿状核。据报道，兄弟和母亲具有相似的临床表型，表明常染色体显性遗传。

艾莉等人（1989）报道父子患有条纹状齿状钙化，但钙磷代谢正常。父亲表现出一种进行性疾病，主要特征是精神恶化、小脑构音障碍和精细运动笨拙。后来他出现部分运动性癫痫发作。颅骨X光片显示基底节和齿状核中有致密、对称的钙化。一名无症状的儿子的钙化仅限于苍白球。在文献综述中，Ellie 等人（1989）得出的结论是，临床症状在 30 岁至 50 岁之间开始，并且不断进展。钙化往往始于基底神经节内，随后影响小脑和深部白质。

马尼亚姆等人（1992）报道了一个双侧条纹状齿状钙质沉着症常染色体显性遗传的家系。钙沉积发生在三十岁出现症状之前。先证者在五十岁时表现出进行性神经功能恶化。马尼亚姆等人（1992）发现CT扫描在诊断上优于MRI。 PET 扫描未发现黑质纹状体多巴胺能通路有任何紊乱。马蒂内利等人（1993）发现受影响家庭的 3 名有症状的成员 25-OH-维生素 D3 减少，而 1,25（OH）2-维生素 D3 水平正常，表明维生素 D 代谢存在先天性错误。临床特征包括迟发性帕金森病、构音障碍和抑郁症。

Flint 和 Goldstein（1992）报道了一对患有 IBGC 的母子。儿子患上了偏执型精神分裂症，智力下降，而母亲则没有精神疾病。在回顾文献后，作者得出结论，精神病可能只是巧合地与家族性 IBGC 有关。 Callender（1995）报告了一位母亲和 2 个儿子的颅内钙化，他们在中年时患有精神分裂症。

科巴里等人（1997）报道了一个日本家庭，其中 5 名成员患有常染色体显性特发性脑钙化。先证者是一名 48 岁男性，从三十出头开始出现记忆障碍、步态障碍和帕金森病。血清钙和磷正常，脑脊液检查正常。给予 PTH 后，他的尿 cAMP 反应正常，但磷酸盐反应略有降低。脑CT显示双侧基底节、丘脑、海马、皮层下白质和大脑皮层均有致密钙化。患者的父母和2个儿子，年龄分别为21岁和15，豆状核钙化，无神经系统缺陷。在文献综述中，Kobari 等人（1997）指出临床症状出现在 30 至 50 岁之间，包括智力衰退、帕金森病、舞蹈手足徐动症和小脑性共济失调。不太常见的特征包括锥体征、精神症状和尿失禁。钙化往往首先在基底神经节中发现，然后在小脑齿状核、丘脑、皮质下白质和大脑皮层中发现。神经系统症状与钙负荷增加相关。

马尼亚姆等人（2001）报道了38例患者：来自5个常染色体显性遗传家族的30例和8例散发病例。作者还回顾了包含 61 名患者的 20 篇出版物。纳入标准包括钙化的放射学证据、正常的儿童生长和发育以及不存在甲状旁腺疾病。评估时总共有 67 名患者有症状，32 名患者无症状。最常见的疾病表现是运动障碍（55%），其中帕金森症最常见（57%），其次是舞蹈症（19%）、震颤（8%）、肌张力障碍（8%）、手足徐动症（5%）和口面部运动障碍（3%）。其他常见特征包括认知缺陷（39%的患者）、言语障碍（36%）、小脑体征（36%）、精神表现（31%）、锥体征（22%）和感觉症状（16%）。与无症状患者相比，有症状患者的钙化量明显较多。基底节、丘脑、齿状核和半卵圆中心可见钙化。

莱斯特等人（2006）提供了一名 50 岁男性 Fahr 病的病例报告。他出现构音障碍，后来出现广泛步态、无法书写、吞咽困难、情绪不稳定、核上性凝视麻痹、辨距困难和局灶性肌张力障碍。他还有锥体体征和小脑体征。脑成像显示多个大脑区域存在弥漫性颅内钙化，作者指出这对于法赫尔病来说是不寻常的。

韦斯曼等人（2007）报道了一名患有 Fahr 病的男子在症状出现 10 年后死亡。 61 岁时，他出现了缓慢进行性的记忆困难，进而发展为精细运动功能障碍和与额颞叶痴呆一致的性格变化（见 600274）。 CT扫描显示弥漫性钙化。患者病情恶化，出现被动、构音障碍、上下运动神经元体征。尸检分析显示，整个白质、皮质和皮质下灰质都有广泛的毛细血管和实质微钙化。

已确定 SLC20A2 突变的家族

格施温德等人（1999）报道了一个具有显性遗传 IBGC 的多代家庭。一名有症状性基底神经节钙化病史的 39 岁女性让她的 2 个女儿接受运动障碍的神经学评估。一名患者表现出肌张力障碍和舞蹈症，而另一名患者则表现出粗大震颤和运动迟缓。这位母亲在 18 岁时首次出现书写震颤，到了二十多岁时，病情发展为局灶性肌张力障碍和轻度全身性舞蹈病。每次遗传，发病年龄似乎平均减少 20 多，这表明遗传预期。

马尼亚姆等人（2001）报道了来自一个大家族的 3 名常染色体显性双侧条纹状齿状钙质沉着症患者。先证者42岁时跌倒后拍CT时发现双侧基底神经节有钙沉积。三年后，他出现了进行性严重帕金森病，对左旋多巴治疗有反应。然而，运动障碍是进行性的，他出现了神经精神问题，并死于心脏病。神经病理学检查显示多个脑区有明显的钙沉积，包括基底节、丘脑、小脑、脑桥和白质。黑质切片显示神经元缺失、神经胶质增生、路易体和神经元内游离的神经黑色素。可供研究的 27 名家庭成员中有 18 名在影像学上显示脑部钙化，尽管大多数人没有症状。只有另外 2 名家庭成员患有与轻度或中度帕金森病相关的钙化。对一名亲属的神经病理学研究显示没有路易体。马尼亚姆等人（2001）得出结论，该家族患有常染色体显性脑钙质沉着症，但先证者的帕金森病可能是巧合。

布罗达蒂等人（2002）研究了一个多代家庭，通过 2 位七十多岁的姐妹确定了基底神经节钙化、痴呆、双相情感障碍和帕金森病的放射学证据。在 10 名患有放射学颅内钙化的家庭成员中，除了 2 例指示病例外，没有人患有痴呆、双相情感障碍或帕金森病。布罗达蒂等人（2002）认为该家族患有一种 IBGC，其中钙化的遗传孤立于神经系统、认知和精神症状。

沃尔帕托等人（2008）报道了来自南蒂罗尔的一个多代意大利大家庭患有 IBGC。 20 名 40 岁以上的人 CT 扫描呈阳性，显示颅内钙化，其中 14 人双侧基底节、齿状核和皮质下白质有中度至重度钙化。六人仅在松果体和/或脉络丛中出现钙化。钙化与年龄有关。 4 人有反射亢进，其中 2 人还存在步态和上肢共济失调、言语不清和智力障碍。 4例患者身材矮小，2例颈短，1例额叶骨质增生、上肢萎缩。在这个家族中，放射学外显率远高于临床外显率，而临床外显率较低。

戴等人（2010）报道了一个5代非近亲结婚的中国大家庭，其中9人患有特发性基底神经节钙化。先证者是一名36岁男性，饮酒后出现头痛和头部不适。脑成像显示尾状核、豆状核、苍白球、丘脑下部和枕叶有对称钙沉积。已知的甲状旁腺激素、钙调节、磷代谢、铜蓝蛋白和其他感染性病因的疾病被排除。其他家庭成员的脑部成像显示另外 8 名患者患有基底节钙化。然而，只有4人有头痛的临床症状，1人还伴有抑郁； 5人无症状。除了 1 名无症状的 9 岁男孩（仅苍白球有钙化）外，所有患者均为成年人。

王等人（2012）报道了一个患有常染色体显性遗传性 IBGC 的 4 代中国家庭。 5名患者无临床症状，1名患者73岁时患有帕金森病和脑梗塞。然而，指示病例是一名 12 岁女孩，从 1 岁开始患有癫痫，大约 4 岁后出现发育迟缓和智力低下。血清钙、磷酸盐和甲状旁腺激素正常。脑部 MRI 显示基底节、丘脑下部、小脑、额叶、颞叶和枕叶皮质以及皮质下有明显对称的钙沉积。她的妹妹也有类似的严重表型，患有智力低下、癫痫、构音障碍和共济失调，与整个大脑中明显的钙沉积有关。与无症状患者相比，这 2 名临床表型严重的患者的图像显示明显更多的钙沉积，无症状患者的钙沉积主要局限于基底节和丘脑下部。

▼ 遗传

Dai 等人报告的 IBGC 在家庭中的遗传模式（2010）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

在一个具有显性遗传 IBGC 的多代家庭中，Geschwind 等人（1999）使用多态性微卫星标记进行了全基因组扫描。在标记 D14S1014 处获得的最大 2 点 Lod 得分为 3.37，在 D14S75 和 D14S306 之间获得的最大多点 Lod 得分为 4.95。该基因座被指定为“IBGC1”。然而，许等人（2013）重新研究了 Geschwind 等人报告的家庭（1999）并发现受影响的个体在染色体 8p11 上的 SLC20A2 基因（508delC; 158378.0006）中携带杂合突变。最初报告为临床受影响的两个人被纳入 Geschwind 等人最初的连锁研究中（1999）被发现不携带该突变，这可能导致了之前错误的连锁结果。

通过对一个中国大家族与 IBGC 的全基因组连锁分析，Dai 等人（2010）在染色体 8p21.1-q11.23 上鉴定了一个基因座，他们将其命名为 IBGC3（D8S505 的最大 2 点 lod 得分为 4.10）。单倍型分析描绘了标记 D8S1809 和 D8S1833 之间的 25 Mb 区域。对应到染色体 8p 的 IBGC 现在指定为 IBGC1，并且不再使用符号 IBGC3。

遗传异质性

在一个西班牙家庭中，有 4 名成员患有帕金森病、精神运动减慢、癫痫发作、行为改变和基底神经节钙化，Oliveira 等人（2004）发现证据表明与 IBGC1 位点有联系。与 IBGC1 的连锁在其他 5 个常染色体显性 IBGC 家族中被排除，其中包括 Boller 等人报道的一个家族（1977）。

▼ 分子遗传学

Wang 等人在 7 个患有特发性基底神经节钙化的家庭的受影响成员中（2012）在 SLC20A2 基因中鉴定出 7 个与该疾病分离的不同杂合突变（参见例如 158378.0001-158378.0005）。三个家庭都是华裔，其中包括戴等人报道的家庭（2010），3 名西班牙裔，1 名巴西裔。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，所有错义突变都会导致无机磷酸盐的转运严重受损。然而，野生型 SLC20A2 的 2 个突变错义蛋白的表达并没有导致转运活性减弱，表明单倍体不足是一种致病机制。王等人（2012）假设大脑中 SLC20A2 的功能丧失可能导致细胞外基质中无机磷酸盐的局部积累，从而引起磷酸钙沉积。没有观察到基因型/表型相关性。一个中国家庭中的两个严重受影响的姐妹被发现携带遗传自受影响父亲的杂合S601W突变（158378.0002），以及遗传自未受影响母亲的SLC20A2基因中的ser121到cys（S121C）替换。 S121C 取代并未显示出对 SLC20A2 转运活性的显着损害，因此其对严重表型的贡献缺乏明确的支持证据。

Hsu 等人在 29 个 IBGC 家庭中的 13 个（41%）中（2013）鉴定了SLC20A2基因中的13种不同的杂合突变（参见例如158378.0003和158378.0006-158378.0008）。其中几个家族此前已有报道（Geschwind 等人，1999 年；Manyam 等人，2001 年；Brodaty 等人，2002 年）。预测为有害的变体与该疾病共隔离在 5 个家族中。没有 SLC20A2 变体携带者不受影响，这表明临床或 CT 评估的敏感性为 100%。相比之下，根据临床检查或 CT 扫描得出的受影响疾病状态的 3 个大家庭中的几位个体并未携带突变。许等人（2013）指出，CT 钙化可能在普通人群中发现高达 1%，并且广泛的神经精神表现可被视为该疾病的一部分。研究结果确定 SLC20A2 是家族性 IBGC 的关键基因。

在意大利 IBGC 家族中，最初由 Volpato 等人报道（2008），格鲁茨等人（2016）鉴定了 SLC20A2 基因（158378.0009）中大缺失的杂合性。沃尔帕托等人（2008）排除了该家族中该疾病与 14 号染色体的联系，Volpato 等人（2009）错误地将其对应到 2q37；该基因座先前被指定为 IBGC2。

▼ 群体遗传学

山田等人（2014）在 10 个患有 IBGC 的日本家庭中的 5 个（50%）和 46 个散发性 IBGC 日本患者中的 2 个（4.3%）中发现了 SLC20A2 基因的 6 个不同的杂合突变。症状和神经系统检查结果差异很大，包括步态不稳定、构音障碍、认知障碍、痴呆、行为异常和精神病；一些携带突变的家庭成员没有症状。错义突变4个，无义突变1个，移码突变1个； 2个家族共有一个错义突变。没有进行突变的功能研究。

▼ 命名法

基底神经节特发性钙质沉着症通常被称为“Fahr 病”。或“法尔综合症”，这是用词不当（Moskowitz 等，1971；Klein 和 Vieregge，1998；Manyam，2005）。 Fahr（1930）报道了一名 81 岁男性的散发病例，他有长期痴呆病史，他可能死于甲状旁腺功能减退继发的强直性癫痫发作（Klein 和 Vieregge, 1998）。尽管有些人引用 Fahr（1930）的尸检显示基底神经节、齿状核和大脑皮层有钙化（Moskowitz 等，1971；Manyam，2005），但 Klein 和 Vieregge（1998）表示，患者几乎没有基底神经节钙化，钙化主要见于脑白质血管。尽管如此，法赫尔的名字已经与基底神经节和大脑其他部位的所有形式的双侧钙化联系在一起，包括由钙稳态紊乱引起的钙化。莫斯科维茨等人（1971）、Klein 和 Vieregge（1998）以及 Manyam（2005）评论说，“Fahr 病”一词不适用。过于宽泛和模糊，不应使用；更好的术语包括“家族性特发性基底神经节钙化”， “双侧条纹状齿状钙质沉着症”，和“特发性非动脉硬化性脑内钙化。” Klein 和 Vieregge（1998）指出 Delacour（1850）应该被认为是第一个对基底神经节钙质沉着症进行病理学描述的人。

▼ 历史

Delacour（1850）首先描述了一名 56 岁男性的基底神经节血管钙化，伴有下肢僵硬、无力和震颤（Klein 和 Vieregge，1998；Manyam，2005）。 Bamberger（1855）描述了小脑血管钙化的组织病理学发现。 Fritzsche（1935）也被认为是最早的报告之一。

“法赫尔病”的早期描述脑内钙化或脑内钙化很难准确分类，作者对历史病例的精确诊断存在争议（参见，例如，Moskowitz 等，1971；Harati 等，1984；Ellie 等，1989；Manyam，2005）。

Lowenthal（1948）回顾了文献中的32例非动脉硬化性血管性脑内钙化病例，其中3例为家族性，并讨论了与甲状旁腺功能减退症的可能关系。这种疾病被称为“Fahr”。综合症。 Beyme（1945）报道了一种以基底神经节沉积为特征的家族性疾病。

尼科尔斯等人（1961）报道了一个家族，其3代成员均患有基底神经节钙化和低钙血症综合征。身材矮小和智力低下也是特征。作者报告称，其中 2 名患者对 PTH 给药有反应。 Nigra（1970）重新研究了 Nichols 等人的家族（1961）并没有发现甲状旁腺激素无反应的证据。然而，莫斯科维茨等人（1971）对 Nichols 等人报告的患者的 PTH 反应性提出质疑（1961）并得出结论，他们确实拥有 PHP。