由视黄酸 6 刺激; STRA6

HGNC 批准的基因符号：STRA6

细胞遗传学位置：15q24.1 基因组坐标（GRCh38）：15:74,179,466-74,212,259（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

布耶等人（1997） 克隆小鼠 Stra6。推导的 670 个氨基酸的蛋白质具有 9 个潜在的跨膜结构域。 RT-PCR检测到Stra6在脑、肾、脾、睾丸和女性生殖道中表达最高，而在心脏、肺和肝脏中表达较低。胚胎和成年小鼠的免疫组织化学分析和原位杂交表明，Stra6 以细胞类型特异性方式广泛表达。在成年小鼠中，Stra6 在血液器官屏障处强烈表达。体外翻译产生表观分子量为 74 kD 的蛋白质。

Isken 等人通过对转染的 NIH-3T3 细胞进行免疫组织化学分析（2008） 发现人类 STRA6 定位于质膜，并在某种程度上定位于内质网（ER）。伊斯肯等人（2008） 克隆了斑马鱼 stra6，它编码了一种与其小鼠和人类直系同源物具有显着同一性的预测蛋白。原位杂交表明，斑马鱼stra6在体节发生早期在卵黄合胞体以及头部和躯干区域的中内胚层细胞中表达，然后在前体节、眼原基和松果体中可检测到。在发育后期，stra6 的表达仅限于发育中的眼睛和松果体。受精后 4 天的眼睛横截面显示 stra6 mRNA 在视网膜色素上皮中表达。

阿门瓜尔等人（2014） 分析了 28 日龄小鼠组织中的 Stra6 mRNA 表达，并观察到眼睛中的表达最高。 Stra6 mRNA 的表达在出生后眼睛发育的所有状态下都很高。

▼ 基因结构

布耶等人（1997）确定小鼠Stra6基因含有19个外显子。

帕苏托等人（2007） 确定人类 STRA6 基因包含 20 个外显子。

▼ 测绘

Gross（2013） 根据 STRA6 序列（GenBank AF370419） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 STRA6 基因对应到染色体 15q24.1。

▼ 基因功能

Bouillet 等人使用差异消减杂交（1997） 发现在用视黄酸处理后，小鼠胚胎癌细胞中 Stra6 的表达上调。 RT-PCR 显示 Stra6 转录物以时间和视黄酸浓度依赖性方式积累。在小鼠支持细胞中，Stra6 以生精细胞周期依赖性方式表达。然而，在视黄酸受体-α（RARA；180240）缺失小鼠的睾丸中，Stra6 在所有小管中均异常表达。

川口等人（2007） 将 Stra6 鉴定为视黄醇结合蛋白（RBP；参见 180260） 的受体，在牛 RPE 中介导细胞对维生素 A 的摄取。 Stra6 在 COS-1 细胞中的表达显着增加了细胞从维生素 A-Rbp 复合物中摄取维生素 A。 Stra6 介导的维生素 A 摄取是 Rbp 特异性的，不涉及基于内吞作用的机制。牛组织的免疫组织化学分析表明，Stra6 的细胞定位与其作为 Rbp 受体的功能一致。

伊斯肯等人（2008） 发现同时表达人 STRA6 和人卵磷脂视黄醇酰基转移酶（LRAT; 604863） 的 NIH-3T3 细胞系增强了对 Holo-RBP4（180250） 的视黄醇摄取，但对全反式视黄酸（RA） 的摄取没有增强来自全息-RBP4。进一步分析表明，STRA6介导视黄醇从细胞中释放，并充当介导视黄醇双向转移的通道或转运蛋白。

▼ 生化特征

陈等人（2016） 使用单粒子冷冻电子显微镜以 3.9 埃的分辨率确定了斑马鱼 stra6 的结构。斑马鱼 stra6 以与钙调蛋白复合物的二聚体形式存在（CAM；参见 114180）。该二聚体具有 18 个跨膜螺旋（每个原聚体 9 个）加上 2 个在中心二聚体界面相互作用的长水平膜内螺旋。斑马鱼组织的免疫沉淀实验证实 stra6-cam 复合物是在生理条件下形成的。 stra6二聚体表面有一个大的细胞外外裂口，细胞外侧有一个较深的外袋，细胞内侧有一个较小的袋。外裂口是疏水性的，通过膜细胞质小叶水平的 2 层蛋白质屏障与胞质溶胶分开，并且包含假定的胆固醇结合位点。

▼ 分子遗传学

帕苏托等人（2007） 观察到 2 个不相关的近亲家庭患有畸形综合征，共同的症状是临床无眼症和独特的眉毛，但其中一个家庭的肺泡毛细血管发育不良或复杂的先天性心脏缺陷和另一个家庭的膈疝有所不同（MCOPS9; 601186）。纯合性作图揭示了与 15 号染色体上的一个共同基因座的连锁，并且在 STRA6 中鉴定出了致病性纯合突变，STRA6 是一大类“视黄酸刺激”基因组的成员。编码新型跨膜蛋白、转录因子和分泌信号分子或蛋白的基因。随后，帕苏托等人（2007）根据与原始病例显着表型重叠而选择的 13 名患者中，有 3 名患者存在纯合 STRA6 突变。产生过早终止密码子（Gly50AlafsTer22；610745.0002）的纯合缺失导致患者成纤维细胞培养物中缺乏免疫反应蛋白。 3 个错义突变（P90L，610745.0005；P293L，610745.0001；和 T321P，610745.0005）的结构分析表明对连接 STRA6 跨膜螺旋的环的几何形状有显着影响。 C 末端的另外两个变异（T644M，610745.0004 和 R655C，610745.0003）分别改变了特定功能位点、SH2 结合基序和磷酸化位点。因此，STRA6 突变定义了一种多效性畸形综合征，代表了与 STRA 组基因突变相关的第一个人类表型。

当早期胚胎发生过程中对其内源剂量、位置或时间的严格稳态控制受到干扰时，视黄酸对所有脊椎动物来说都是一种有效的致畸剂。 STRA6 编码一种完整的细胞膜蛋白，有利于从可溶性视黄醇结合蛋白中摄取视黄酸；其转录直接受视黄酸水平的调节。戈尔齐奥等人（2007） 对 2 个 Matthew-Wood 综合征家族的 STRA6 基因进行了分子分析（MCOPS9; 601186）。其中一个胎儿在外显子 2 中具有纯合插入/缺失，另一个胎儿在外显子 7 中具有纯合插入。两者都预测 STRA6 转录物中存在提前终止密码子。

使用从一名患有临床无眼症和膈肌膨出的男婴尸检组织石蜡块中提取的 DNA，该男婴最初由 Steiner 等人报道（2002），韦斯特等人（2009） 鉴定了 STRA6 基因外显子 2 中 2 bp 插入和无义突变的复合杂合性（610745.0009 和 610745.0010）。

西格尔等人（2009） 报道了一名 2.5 岁女孩，患有临床无眼症、浓密眉毛、动脉导管未闭和正常认知发育，她是 STRA6 基因中 2 个错义突变的复合杂合子（610745.0012 和 610745.0013）。作者认为，临床无眼症是 STRA6 突变的主要表型效应，它可能与正常的精神运动发育相容。

在一个患有孤立性小眼症和缺损的爱尔兰旅行者大家族中（MCOPCB8；参见 601186），Casey 等人（2011） 鉴定了 STRA6 基因错义突变的纯合性（G304K; 610745.0011）。在另外 2 名爱尔兰旅行者先证者中发现了相同 G304K 突变的纯合性，其中 1 名患有小眼症和右肾发育不良，1 名符合 Matthew-Wood 综合征（MCOPS9） 标准。功能分析表明，G304K 突变体 STRA6 定位错误，严重降低了维生素 A 的摄取活性。

Marcadier 等人在 2 名不相关的苗族患者中进行了临床无眼症和双侧肺发育不全的染色体 15q24 定位（2015） 对 STRA6 基因进行了测序，并鉴定了两者中相同剪接位点突变的纯合性（610745.0015）。

▼ 动物模型

伊斯肯等人（2008） 发现斑马鱼中 stra6 的敲低会导致体轴弯曲、心脏水肿、幼鱼眼睛维生素 A 缺乏以及严重的胚胎畸形。斑马鱼胚胎的多系统畸形与马修-伍德综合征患者的多系统畸形相似。 stra6 的敲除不会导致早期发育阶段的胚胎 RA 缺陷，而是随着发育的进行导致多个组织中 RA 产生过多。伊斯肯等人（2008） 发现，降低 stra6 缺陷斑马鱼胚胎中的 rbp4 水平会导致卵黄维生素 A 的动员减少，减轻胚胎缺陷，并降低高死亡率。

Casey 等人在斑马鱼胚胎中使用 RA 合成抑制剂（2011） 模拟了不同水平的 RA 并观察到剂量依赖性小眼症。该抑制剂产生了从轻度到重度小眼畸形以及视网膜色素上皮缺损等多种严重程度的发育性眼部缺陷。其他发育缺陷也是可见的，包括心脏形态发生的缺陷，这与 RA 在多个发育过程中的作用一致。

阿门瓜尔等人（2014） 建立了一个 Stra6 敲除小鼠模型，并观察到 ​​4 周龄的 Stra6 -/- 小鼠与杂合同窝小鼠相比，眼部总视黄醇（包括所有视觉周期中间体）减少了 7 倍。 Stra6 -/- 小鼠还出现光感受器异常，视杆外节长度缩短，视锥光感受器数量减少，并表现出暗视和明视视网膜电图（ERG）反应明显减弱。对 21 天大的突变小鼠活体眼睛进行共聚焦扫描激光检眼镜检查，显示上眼杯处脉络膜发生病理变化，血管造影显示血管渗漏到该区域。对 28 日龄 Stra6 -/- 小鼠眼杯的组织学分析显示，该区域的视网膜色素上皮（RPE） 细胞出现大空泡，黑色素含量减少；在某些区域，脉络膜增厚，与 RPE 的连接不良，而在其他区域，由于完全没有脉络膜，RPE 直接与巩膜相连。此外，Amengual 等人（2014） 证明，药物剂量的维生素 A 可以通过不依赖于 STRA6 的摄取机制，绕过 Stra6 缺失小鼠的血脑和血视网膜屏障的转移阻塞，并观察到维生素 A 的单次治疗显着改善了暗视 ERG 反应突变小鼠。在膳食维生素 A 限制下，突变小鼠眼部视黄醇水平持续下降，并且在 14 周时在一些小鼠中几乎检测不到，而杂合子同窝小鼠眼部维生素 A 含量持续增加。阿门瓜尔等人（2014） 得出的结论是，STRA6 代表了一种真正的维生素 A 转运蛋白，对于维生素 A 跨过构成血液组织屏障的上皮细胞的转运至关重要，并且 RBP4（180250）/STRA6 依赖的转运系统受到维生素 A 的调节，并且至关重要维生素A缺乏症。作者指出，STRA6 的人类突变与从孤立性小眼症到伴有心脏和肺部缺陷的 Matthew-Wood 综合征等一系列出生缺陷有关，因此作者认为，母体维生素 A 状态和胎儿分娩情况的变异性可能至少部分解释了维生素 A 的变异性。 STRA6 相关表型。

▼ 等位基因变异体（15 个选定示例）：

.0001 小眼症，综合征 9
STRA6、PRO293LEU

Pasutto 等人在土耳其近亲家庭（家庭 1）的 2 名患有双侧临床无眼症和不同程度的肺和心脏缺陷的女婴中（MCOPS9；601186）（2007） 鉴定了 STRA6 基因外显子 12 中 878C-T 转变的纯合性，导致 pro293 到 leu（P293L） 的取代。一名婴儿在 6 个月大时因呼吸功能不全而死亡，另一名婴儿在 2 天时因复杂的紫绀性心脏缺陷而死亡。

.0002 小眼症，综合症 9
STRA6，1-BP DEL，145C

在土耳其近亲家庭（家庭 2）的 14 岁男性先证者中，患有双侧临床无眼症、膈疝、房间隔缺损、心室间隔缺损、严重身材矮小和严重智力低下（MCOPS9；601186），Pasutto 等人（2007） 鉴定了 STRA6 基因（145-147delC） 外显子 4 中 1 bp 缺失的纯合性，该缺失导致移码和蛋白质产物（Gly50AlafsTer22） 的提前终止。

.0003 小眼症，综合症 9
STRA6、ARG655CYS

Pasutto 等人发现，一名患有双侧临床无眼症、左侧膈肌膨出和右侧腹股沟疝气（MCOPS9; 601186） 的男婴（MWS1-EE） 在 3 个月大时死亡（2007） 鉴定了由 STRA6 基因外显子 20 中的 1963C-T 转换引起的纯合错义突变，arg655 到 cys（R655C）。父母是远亲。一名哥哥患有双侧临床无眼症、右主动脉弓动脉干、肺动脉闭锁和动脉导管未闭，22个月时因支气管动脉分支血栓形成而死亡。这个孩子可以自己吃饭并能说简短的句子，因此没有表现出智力低下的迹象。

.0004 小眼症，综合症 9
STRA6、THR644MET

在一名患有双侧临床无眼症、右侧膈疝、肺发育不全和双侧肾积水（MCOPS9; 601186） 的女婴（MWS4-BE） 中，Pasutto 等人（2007） 鉴定了 STRA6 基因外显子 20 中 1931C-T 转变的纯合性，导致 thr644 至met（T644M） 取代。据了解，未受影响的父母之间没有亲属关系。一名较早的男性同胞在 24 小时内死亡，死于肺发育不全、左肺单叶、法洛四联症、动脉导管未闭、睾丸未降、马蹄肾和肾动脉发育不良；一名较早的女性同胞在出生后 24 小时内死于双侧临床无眼症、单叶肺肺发育不全、动脉导管未闭、主动脉缩窄和子宫发育不良。

.0005 小眼症，综合症 9
STRA6、PRO90LEU

在一名患有双侧临床无眼症、左侧膈疝、右侧膈膨出、双侧严重肺发育不全、动脉导管未闭和双角子宫（MCOPS9；601186）的巴基斯坦女婴（MWS6-BK）中，Pasutto 等人（2007） 鉴定了 STRA6 基因中 2 个错义突变的纯合性。其一是外显子 6 中的 269C-T 转变，导致 pro90 替换为 leu（P90L）；另一个是外显子 13 中的 961A-C 颠换，导致 thr321 变为 pro（T321P） 替换（610745.0006）。患者在 7 小时内死亡；母亲之前有过两次中期流产经历。

.0006 小眼症，综合症 9
STRA6、THR321PRO

参见 610745.0005 和 Pasutto 等人（2007）。

.0007 小眼症，综合症 9
STRA6、3-BP DEL/2-BP INS、NT50

Golzio 等人的罗马尼亚近亲父母所生的孩子被认为患有马修-伍德综合症（MCOPS9; 601186）（2007） 发现 STRA6 基因（50_52delACTinsCC） 外显子 2 中的插入/缺失存在纯合性，导致移码和蛋白质（Asp17alafsTer55） 过早终止。一位患有孤立性视网膜和虹膜缺损的哥哥是杂合突变，临床上未受影响的父母也是如此。先证者在 31 周时发生宫内死亡。妊娠。解剖学发现包括双侧无眼、双侧肺发育不全、双侧膈肌膨出、双侧肺动脉分支缺失、十二指肠狭窄和环状胰腺。

.0008 小眼症，综合症 9
STRA6，1-BP INS，527G

Golzio 等人的葡萄牙近亲父母所生的患有马修-伍德综合征（MCOPS9; 601186） 的胎儿（2007） 在 STRA6 基因的外显子 7 527_528insG 中检测到单个碱基对的纯合插入，预测提前终止密码子（Gly176GlyfsTer59）。临床特征包括双侧无眼、双侧肺发育不全、双侧膈肌膨出、肺干和肺动脉缺如、室间隔缺损、十二指肠狭窄和胰腺缺如。 28周时发生宫内死亡妊娠。

.0009 小眼症，综合症 9
STRA6，2-BP 惯导系统，277CC

分析从患有临床无眼症和膈肌膨出的男性婴儿尸检组织石蜡块中提取的 DNA（MCOPS9; 601186），该婴儿最初由 Steiner 等人报道（2002），韦斯特等人（2009） 鉴定了 STRA6 基因外显子 2 中 2 bp 插入（277insCC） 的复合杂合性，预计会导致移码和过早终止密码子，以及外显子 2 中的 310G-A 转变，预计会导致trp23-to-ter（W23X） 替换（610745.0010）。患者出生时肌张力低下，呼吸困难，需要呼吸机支持。多种异常包括扁平脸伴双颞部狭窄、双侧临床无眼症、短睑裂、鼻孔轻微突出、鼻孔前倾、人中长、下颌小、脸颊饱满、腭高而拱、双侧膈膨出、隐睾和双侧腹股沟疝。分阶段修复膈肌后，呼吸窘迫恶化，支持被取消。尸检时，眼眶没有眼球，但含有纤维脂肪组织、骨骼肌和视网膜残骸。其他发现包括视神经小、胼胝体薄、原发孔和卵圆窝房间隔缺损、严重右心室肥厚和肺分叶不完全。该患者有一个正常的双胞胎兄弟姐妹。

.0010 小眼症，综合症 9
STRA6、TRP23TER

West 等人讨论了从临床无眼症和膈膨出患者（MCOPS9; 601186） 的尸检组织中提取的 DNA 中以复合杂合状态发现的 STRA6 基因中的 trp23-to-ter（W23X） 突变（2009），参见 610745.0009。

.0011 孤立性小眼炎，伴有 COLOBOMA 8
包括小眼症，综合症 9
STRA6、GLY304LYS

在一个患有孤立性小眼症和缺损的爱尔兰旅行者大家族的受影响成员中（MCOPCB8；参见 601186），Casey 等人（2011） 鉴定了 STRA6 基因中 910GG-AA 转变的纯合性，导致第六个跨膜结构域起始片段中高度保守的残基处发生 gly304 到 lys（G304K） 取代。在未受影响的家庭成员或 50 名种族匹配的爱尔兰旅行者对照中未发现这种突变。 G304K 突变的纯合性也在另外 2 名爱尔兰旅行者先证者中发现，一名患有双侧临床无眼症和右肾发育不良的男孩，以及一名符合 Matthew-Wood 综合征标准的女孩（MCOPS9; 601186）。单倍型分析支持所有 3 个家族的疾病突变具有共同的祖先起源。 COS-1 细胞的转染研究表明，与野生型相比，G304K 突变几乎完全消除了维生素 A 的摄取活性。活细胞染色显示，G304K 突变导致细胞表面 STRA6 表达丧失；透化免疫染色证明 G304K 突变体仍然表达，表明该突变要么导致 STRA6 错误折叠，要么干扰其靶向机制以阻止细胞表面表达。凯西等人（2011） 表明家族内表型异质性可能归因于维生素 A 摄入量和/或 RBP（180260）/STRA6 孤立机制摄取的变异性。

.0012 小眼症，综合症 9
STRA6、ASP560HIS

在一名患有临床无眼症、浓密眉毛、动脉导管未闭以及正常运动和认知发育（MCOPS9；601186）的 2.5 岁女孩中，Segel 等人（2009） 鉴定了 STRA6 基因中 2 个错义突变的复合杂合性：外显子 17 中的 1678G-C 颠换，导致 asp560-to-his（D560H） 取代，以及外显子 19 中的 1964G-A 转换，导致arg655-至-his（R655H；610745.0013）替换。健康父母均携带一种杂合突变，而在 190 名对照中未发现这两种突变。

.0013 小眼症，综合症 9
STRA6、ARG655HIS

讨论 STRA6 基因中的 arg655-to-his（R655H） 突变，该突变在患有临床无眼症、浓密眉毛、动脉导管未闭以及正常运动和认知发育的患者中以复合杂合状态发现（MCOPS9; 601186）西格尔等人（2009），参见 610745.0012。

.0014 小眼症，综合症 9
STRA6、IVS16、G-A、-1

Chassaing 等人在尸检时发现胎儿患有双侧临床无眼症、膈肌膨出、双侧肺发育不全、左心房发育不良、肺动脉发育不良和多脾症（MCOPS9; 601186）（2013） 鉴定了内含子 16（c.1521-1G-A） 中剪接位点突变的纯合性。未受影响的伊朗血统的近亲父母都是该突变的杂合子。早期妊娠导致女儿新生儿死亡，她患有多种先天性异常，包括双侧临床无眼症、隐眼症、左手轴前多指、双侧肺发育不全以及伴有室间隔缺损的小心脏；无法获得该同胞的 DNA。

.0015 小眼症，综合症 9
STRA6，c.113+3_4delAA

在 2 名患有双侧临床无眼症和肺发育不全（MCOPS9; 601186） 的苗族先证者（患者 5 和 6，来自家族 3 和 4）中，Marcadier 等人（2015） 鉴定了 STRA6 基因剪接位点（c.113+3_4delAA, NM_001142617.1） 中 2 bp 缺失的纯合性。 HEK 细胞的体外测定表明突变克隆的非典型剪接，使用外显子 2 内的上游隐性剪接位点，导致野生型等位基因未见的框内 45 bp 缺失。 Marcadier 等人指出，他们观察到来自另外 2 个苗族家庭的患者也受到类似的影响（2015） 表明这个 2-bp 缺失可能代表了苗族群体的创始人突变（Marcadier等人（2015）的文章中，摘要和正文中将该突变表述为c.113+3_4delAA，但图2中表述为c.227+3delAA；Curry（2017）确认正确的突变是c.113+3_4delAA。）