穆恩克综合症; MNKES

MUENKE 非综合征性冠状颅缝早闭症

Muenke 颅缝早闭综合征是由 4p16 号染色体上成纤维细胞生长因子受体 3 基因（FGFR3; 134934）、pro250 到 arg（P250R; 134934.0014） 的特定杂合突变引起的。

▼ 说明

Muenke 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为单冠状或双冠状骨连接、大头畸形、中面发育不全和发育迟缓。其他更多变化的特征包括顶针形中指骨、短指、腕骨/跗骨融合和耳聋。表型多种多样，从无法检测到的临床表现到复杂的发现（Abdel-Salam 等人的总结，2011）。

▼ 临床特征

Muenke 等人以来自 20 个不相关家庭的 61 名个体为基础，其中冠状骨粘连是由 FGFR3 基因 P250R 突变引起的（1997） 定义了一种新的临床综合征，与之前定义的颅缝早闭综合征不同，包括 Pfeiffer（101600）、Crouzon（123500）、Jackson-Weiss（123150） 和 Apert（101200） 综合征。除了头骨发现外，一些患者的手和脚的X光片也有异常，包括顶针状的中指骨、圆锥形骨骺以及腕骨和跗骨融合。在某些病例中可见短指；没有人患有临床上显着的并指或大脚趾偏斜，分别提示阿佩尔综合征或普法伊弗综合征。一些人出现感音神经性听力损失，少数人出现发育迟缓。虽然手和脚的放射学检查结果有助于识别这种综合征，但并非在所有病例中都可以在临床基础上与其他颅缝早闭综合征清楚地区分开来。因此，穆恩克等人（1997） 建议所有患有冠状骨粘连（该疾病特别常见且独特的特征）的患者都应该接受这种特定突变的检测。

Reardon 等人在一份关于 9 名 FGFR3 基因 P250R 突变个体的报告中（1997） 在 3 中指出了单缝颅缝早闭。他们记录了不同的临床表现。在 9 例病例中，有 4 例出现智力低下，这与颅缝早闭的治疗无关。在一个德国大家庭中，Golla 等人（1997） 注意到具有相同突变的个体之间存在相当大的表型变异。格里普等人（1998） 在 37 名患有前斜头畸形（字面意思是“斜头”）的患者中，有 4 名发现了 P250R 突变。在 3 名进行了全面父母研究的突变阳性患者中，发现表型极其轻微的父母携带相同的突变。 6 名非骨缝性斜头畸形患者和 4 名额外缝线骨性连接患者均未出现 FGFR3 突变。

霍尔威等人（1998）报道了一个家系，其中P250R突变与常染色体显性先天性中度双侧感音神经性耳聋相关。一些家庭成员还患有颅缝早闭，这是 P250R 突变的已知表现。在这个 5 代家族中，有症状的颅缝早闭的外显率较低，这增加了一些携带 P250R 突变的家族可能仅表现为耳聋的可能性。

拉杰尼等人（1999） 研究了 62 名患有散发性或家族性冠状颅缝早闭的患者。 P250R 突变在来自 27 个无关家族的 20 个先证者（74%） 中被发现，而 35 个散发病例中只有 6 个（17%） 被发现有这种突变。在家族性和散发性病例中，女性受到的影响更为严重，68% 的女性患有短头畸形，但只有 35% 的男性患有短头畸形。 Lajeunie 等人指出，在受影响最严重的个体中，双冠状头颅缝早闭与距距过远和颞窝明显膨出有关（1999）的结论可能有助于临床诊断。拉杰尼等人（1999） 得出的结论是，P250R 突变通常是家族性的，并且与女性比男性更严重的表型相关。

洛瑞等人（2001） 报道了一个家庭，其中患有冠状颅缝早闭、手部骨骼异常和感音神经性听力损失的成员具有 P250R 突变。一名女性家庭成员还患有 Sprengel 肩部异常（184400） 和与 Klippel-Feil 异常一致的多个颈椎异常（118100）。作者报告了另一个具有相同表型但没有突变的病例。

与 Muenke 综合征一样，软骨发育不全（HCH; 146000） 是由 FGFR3 基因突变引起的。 FGFR3 已知在控制神经系统发育中发挥作用。格罗索等人（2003） 描述了一名 Muenke 综合征患者和一名软骨发育不全患者的临床和神经放射学发现，两人均患有双侧内侧颞叶结构发育不全。两人精神正常，并且在早发性颞叶相关癫痫发作方面表现出相似之处。脑电图记录了这两名患者的双侧颞区放电。 MRI 检测到颞叶异常，白质和灰质区分不充分、脑回有缺陷以及海马体形状异常。软骨发育不全患者携带asn540到lys的错义突变（134934.0010）； Muenke综合征患者携带P250R突变。

克雷斯等人（2006） 对来自 24 个家族的由 FGFR3 P250R 突变引起的 Muenke 综合征的 42 名患者和来自 39 个家族的由 TWIST1 基因突变（601622） 引起的 Saethre-Chotzen 综合征（SCS; 101400） 的 71 名患者进行了表型比较。典型 SCS 患者与 Muenke 表型的区别在于存在额发线低、眼睑严重下垂、耳朵长度异常、顶孔扩张、趾间蹼以及宽大脚趾和远端指骨分叉。由于早期进行性多缝融合和正常的智力发育，SCS 患者也容易出现颅内高压；患有穆恩克综合征的人往往会出现精神迟缓和感音神经性听力损失。克雷斯等人（2006） 得出结论，SCS 和 Muenke 应被视为不同的综合征。

沙阿等人（2006） 报道了一个家庭，其中一名因 P250R 突变而患有 Muenke 综合征的女婴在出生后第 3 天突然死亡，很可能是由于与颅缝早闭相关的上气道阻塞导致呼吸功能不全。她受影响的母亲也有这种突变，在婴儿期就被诊断出患有特雷彻·柯林斯综合征（154500）。第二个出生的女孩也有 P250R 突变，但没有表现出呼吸系统损害。

van der Meulen 等人在患有三角头畸形的男婴中（2006） 发现了 P250R 突变，该突变也存在于母亲身上，她几乎没有检测到双冠骨联结的后遗症。作者建议对非综合征性三角头畸形儿童应常规进行 FGFR1（136350）、FGFR2（176943） 和 FGFR3 基因的突变分析。

多尔蒂等人（2007） 对 9 名因 P250R 突变而患有 Muenke 综合征的患者（5 名儿童和 4 名成人）进行了评估。 6 名患者患有双冠状骨连接，3 名患者患有单冠状骨连接。所有儿童均发现进食和/或吞咽困难。最常见的眼部并发症是斜视，9 名患者中有 4 名出现斜视。口腔检查结果主要包括牙齿咬合不正和高弓形腭。对这些患者和另外 13 名 Muenke 综合征患者的听力图进行审查后发现，95% 的患者患有轻度至中度低频感音神经性听力损失。多尔蒂等人（2007） 认为听力损失是 FGFR3 突变的直接结果，而不是颅缝早闭的继发效应。来自他们的患者和 312 例先前报告的 Muenke 综合征病例的数据显示，携带 P250R 突变的女性比男性更有可能患有颅缝早闭（p 小于 0.01）。

曼苏尔等人（2009） 对 37 名因 P250R 突变而患有 Muenke 综合征的患者进行了听力评估。 Muenke 综合征患者表现出显着但不完全渗透的、主要是低频感音神经性听力损失。这一发现在 Muenke 综合征小鼠模型中得到了证实。

埃斯科瓦尔等人（2009） 报道了一对同卵双胞胎，尽管具有相同的新发 P250R 突变，但 Muenke 综合征的表现各不相同。他们是在第 35 周出生的。妊娠期，出生时头部形状异常。受影响较轻的双胞胎，在产前超声检查中未显示异常，患有顶头畸形，前额突出、前囟大开、冠状颅缝早闭、明显的中面部发育不全并伴有颧骨发育不全、鼻子短、上翘、耳朵位置低、耳廓高。 - 上颚呈拱形。她还患有短指（无名指缩短）和轻度斜指。行为异常包括发育迟缓、广泛性焦虑症和多动症。受影响更严重的双胞胎在第 25 周时因导水管狭窄而出现脑积水。妊娠。她患有新生儿呼吸暂停和心动过缓，需要面罩通气。脑部 MRI 显示左心室枕角存在大型孔脑囊肿、脑积水和胼胝体缺失。她患有房间隔缺损和室间隔缺损以及食管闭锁和气管食管瘘，需要手术。头骨和面部特征与另一个双胞胎相似。认知缺陷包括广泛性发育障碍、发育迟缓和多动症。两名患者均出现双侧感音神经性听力损失。尽管怀孕因产前接触去甲替林而变得复杂，但 Escobar 等人（2009）不认为这会影响表型。

阿卜杜勒-萨拉姆等人（2011） 报道了一名近亲出生的男孩因 FGFR3 基因 P250R 杂合突变而患有颅缝早闭。除右侧冠状、矢状、人字缝连接外，患者还患有左侧半侧巨脑畸形，白质和灰质分化差，胼胝体发育不全，海马体异常。尽管有这些颅骨检查结果，他仍有轻度发育迟缓，力量、音调和反射对称，并伴有反射亢进。畸形特征包括颅面不对称、左额叶隆起、中面部发育不全、突眼、耳位低和短指。 18 个月大时，他出现不对称脑积水，需要进行第三脑室造口术。术后头颅 MRI 显示存在 Chiari I 样畸形，但大脑皮层发育不良较少。此外，他的头发呈浅色卷曲，腹部、下肢和背部有椭圆形色素减退斑块，腹股沟有 1 个色素沉着过度斑块。其中一些特征以前并未在 Muenke 综合征中报道过，但 Abdel-Salam 等人（2011） 指出，由于这个家族的血缘关系，不能排除额外的遗传效应。

在 182 名患有颅缝早闭的西班牙先证者队列中，Paumard-Hernandez 等人（2015）筛选了5个颅缝早闭相关基因，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、TWIST1和EFNB1（300035）。最常见的突变是特征性 Muenke 综合征突变，即 FGFR3 中的 P250R，在 24 名患者（占队列的 13.2%）中检测到该突变。作者指出，这略低于 Wilkie 等人在英国一项针对颅缝早闭患者的研究中检测到的 24%（2010）。

▼ 遗传

Muenke 综合征是一种常染色体显性遗传疾病（Muenke 等，1997）。

兰南-埃利亚等人（2004） 研究了 19 例因 FGFR3 杂合 P250R 突变引起的 Muenke 综合征。所有 10 例信息丰富的病例均为父系；所有 19 例患者父亲出生时的平均年龄为 34.7 岁。

▼ 群体遗传学

Muenke FGFR3 P250R 突变的出生率估计为每 1,000,000 人 7.6 人（Wilkie，1997）。

▼ 动物模型

曼苏尔等人（2009） 生成了 Fgfr3 基因 P244R 突变的纯合子和杂合子小鼠，作为 Muenke 综合征的小鼠模型，该突变相当于人类 P250R 突变。 Fgfr3 P244R/+ 和 P244R/P244R 小鼠表现出显性的、完全渗透性的低频听力损失，与 Muenke 综合征患者相似但更严重。小鼠听力损失与整个耳蜗管长度上的支持细胞（Deiters-to-pillar cells）命运的改变相关，特别是在顶端或低频端。顶端区域有过度的外毛细胞发育。听力损失对剂量敏感，因为纯合子比杂合子受到的影响更严重。