电压相关的阴离子通道 3； VDAC3

HGNC 批准的基因符号：VDAC3

细胞遗传学位置：8p11.21 基因组坐标（GRCh38）：8:42,391,880-42,405,937（来自 NCBI）

▼ 说明

VDAC3 属于一组线粒体膜通道，参与腺嘌呤核苷酸穿过外膜的易位。这些通道还可以充当己糖激酶（参见 HK1；142600）和甘油激酶（GK；300474）的线粒体结合位点（Rahmani 等人，1998）。

▼ 克隆与表达

Rahmani 等人通过对人肝脏 cDNA 文库进行 PCR 检测（1998）克隆了VDAC3。推导的 283 个氨基酸蛋白质与 VDAC1（604492） 相同性为 67%，与 VDAC2（193245） 相同性为 73%。 Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 1.4 kb 转录物，在睾丸中高表达。转染的 COS-1 细胞的 SDS-PAGE 显示约 30 kD 的表位标记的 VDAC3。

▼ 基因功能

亚戈达等人（2007）描述了选择性抗肿瘤剂erastin的作用机制，涉及在细胞增殖、分化和存活中发挥作用的RAS-RAF-MEK信号通路。 Erastin 对含有癌基因 HRAS（190020）、KRAS（190070） 或 BRAF（164757） 突变的人类肿瘤细胞表现出更大的杀伤力。 Yagoda 等人使用亲和纯化和质谱法（2007） 发现erastin 通过线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC） 发挥作用，这是抗癌药物的新靶点。亚戈达等人（2007）表明，用erastin处理含有致癌RAS的细胞会导致氧化物质的出现，并通过氧化、非凋亡机制导致随后的死亡。 RNA 干扰介导的 VDAC2（193245） 或 VDAC3 敲低导致对erastin 的抗性，表明这 2 种 VDAC 亚型参与了erastin 的作用机制。此外，Yagoda 等人使用表达单一 VDAC 同工型的纯化线粒体（2007） 发现erastin 改变了线粒体外膜的通透性。最后，Yagoda 等人使用放射性标记类似物和过滤器结合测定法（2007） 表明erastin 直接与VDAC2 结合。亚戈达等人（2007） 得出的结论是，VDAC 蛋白的配体可以在 RAS-RAF-MEK 途径中含有激活突变的一些肿瘤细胞中选择性诱导非凋亡细胞死亡。

▼ 测绘

使用 FISH，Rahmani 等人（1998） 将 VDAC3 基因定位到染色体 8p11.2。他们指出，小鼠 Vdac3 基因定位到 8 号染色体的近端区域，与人类 8p 号染色体具有同线性同源性。

▼ 动物模型

桑普森等人（2001） 发现 Vdac3 缺失小鼠以预期的孟德尔比例出生。突变的雌性具有生育能力，但雄性则由于精子活力显着降低而无法生育。大多数附睾轴丝表现出结构缺陷，最常见的是轴丝内保守位置处单个微管双联体的丢失。在睾丸精子中，很少观察到这种缺陷，这表明正常形成的轴丝在精子成熟过程中发生了不稳定。相反，气管上皮纤毛未显示结构异常，但纤毛细胞数量减少。在骨骼肌中，线粒体形状异常，呼吸链复合酶的活性降低。柠檬酸合酶（CS；118950）活性没有变化，表明不存在线粒体增殖，而线粒体增殖通常是响应呼吸链缺陷而发生的。

Anflous-Pharayra 等人（2007） 发现 Vdac3 -/- 小鼠与野生型小鼠没有区别。 Vdac3 -/- 小鼠的比目鱼肌显示出正常的己糖激酶-2（HK2; 601125） 蛋白质含量和活性以及正常的葡萄糖和运动耐量。 Vdac3 和 Vdac1 的敲除会导致子宫内部分致死，并且活产小鼠表现出比 Vdac1 -/- 小鼠更明显的生长缺陷。双敲除小鼠也表现出葡萄糖耐量降低，类似于 Vdac1 -/- 小鼠。