伴有或不伴有血管型 EHLERS-DANLOS 综合征的多小脑回症； PMGEDSV

有证据表明，伴或不伴血管型 Ehlers-Danlos 综合征（PMGEDSV）的多小脑回是由染色体 2q32 上的 COL3A1 基因（120180）纯合或复合杂合突变引起的。

COL3A1 基因的杂合突变会导致血管型 Ehlers-Danlos 综合征（EDSVASC; 130050），这是一种常染色体显性遗传疾病。

▼ 说明

伴有或不伴有血管型埃勒斯-当洛斯综合征的多小脑回症是一种常染色体隐性遗传疾病，具有高度可变的表型。尽管所有患者在影像学上均存在多小脑回和其他可变的大脑结构异常，但只有部分患者表现出发育迟缓和/或癫痫发作。同样，只有部分患者存在结缔组织缺陷，这些缺陷特别影响血管系统并可能导致过早死亡（Vandervore 等人，2017 年总结）。

▼ 临床特征

普朗克等人（2009）报道了一名 11 岁的法国女孩，她的父母是近亲所生，她被发现有轻微的运动发育迟缓（30 个月大时就能走路）和幼儿期失神发作。她的语言发育正常。脑成像显示弥漫性皮质发育不良和脑室扩张。她在 10 岁时就出现了 EDS 的特征，包括容易瘀伤、皮肤薄且有疤痕、静脉曲张和关节过度活动。她有一张长脸，睑裂向上倾斜，人中平坦，嘴唇薄。她死于小肠闭塞、坏死和出血等并发症。没有类似疾病的家族史，父母在临床上也没有受到影响。

乔根森等人（2015）报道了 2 名同胞，其父母无关，患有血管性 EDS 变异。一名患者在 15 岁时死于血管夹层，包括胸主动脉、肾动脉和股动脉夹层。此前，人们注意到他患有马蹄内翻足、牙齿拥挤、下颌后缩以及手指修长。在6岁和14岁时的评估中，他的妹妹手指细长，小关节活动过度，牙齿拥挤，眼睛突出，鼻子紧缩，上唇薄，皮肤半透明，皮下血管可见。后来她遭受了运动引起的结缔组织损伤。受影响姐妹的脑成像显示额叶和顶叶多小脑回，但她有正常的认知功能，没有癫痫发作。尚未对已故受影响兄弟进行脑部成像。家族史显示外祖父因脑出血而早逝，照片也表明了这种疾病。这对同胞的母亲患有结缔组织疾病的微妙特征，包括小关节过度活动、肺气肿、主动脉弹性和皮肤薄。父亲没有任何临床表现。

霍恩等人（2017）报告了一名 3 岁女孩（患者 1），父母是土耳其近亲所生，患有马蹄内翻足、关节松弛、手指细长、弯曲指、眼间距宽且深、下颌后缩、前额肌张力明显减退和远视。她患有全面性发育迟缓，无法行走、语言能力差和整体生长不良。 22个月时，她出现自发性颅内出血，脑影像学还显示额顶鹅卵石样多小脑回、胼胝体薄、蚓部发育不全、小脑微囊、脑桥发育不全和白质斑片状信号异常。对于死于主动脉瘤的外祖父来说，家族史很重要，但先证者的父母并未受到影响。

临床变异性

范德沃尔等人（2017）报道了 2 名同胞兄弟姐妹，他们的父母无关，来自车臣的同一个山村，他们在婴儿期出现全面性发育迟缓。这名女孩4.5岁时就能走路，智力发育严重受损，只能说几句话。她在 5 岁时出现癫痫发作。男孩在 26 个月大时出现癫痫发作，3 岁时无法行走或说话，显示智力发育严重迟缓。他还患有斜视、远视、眼球追踪障碍和中央视力障碍。脑部影像显示两名患者均出现鹅卵石样皮质变化，以及白质异常、小脑囊肿、脑干和/或小脑蚓部发育不全。两名患者都没有明显的结缔组织异常，但男孩的脚踝有轻度过度活动；无结缔组织异常家族史。遗传分析发现 COL3A1 基因（P49A; 120180.0039）中存在纯合错义突变（参见分子遗传学）。范德沃尔等人（2017）指出 COL3A1 是 GPR56（604110）的配体，这些同胞的表型让人想起与 GPR56 基因突变相关的表型（参见 BFPP, 606854）。

霍恩等人（2017）报道了 2 名同胞（患者 2 和 3），其父母无血缘关系，来自车臣和印古什，他们在婴儿期就出现癫痫发作，后来在 2 岁时表现出运动发育迟缓、行走和语言障碍。癫痫发作得到了很好的控制，两人在 5 岁和 3 岁时都没有癫痫发作。两名患者的脑部成像均显示鹅卵石样小脑回。除一名患者出现足外翻外，两名患者均无结缔组织表现。父母在临床上没有受到影响。遗传分析在 COL3A1 基因（P49A）中发现了与 Vandervore 等人发现的相同的纯合错义突变（2017）。

▼ 遗传

Plancke 等人报告的 PMGEDSV 在该家族中的遗传模式（2009）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Plancke 等人在一名 11 岁的法国女孩中，由近亲父母出生，患有 PMGEDSV（2009）鉴定了 COL3A1 基因中的纯合移码突变（c.479dupT; 120180.0034）。患者未受影响的父母均为突变杂合子，表明常染色体隐性遗传。该突变被证明会导致无义介导的衰变。 Plancke 等人讨论了父母缺乏表型的问题（2009）根据 Schwarze 等人的研究（2001），他报告了由于截短突变导致 COL3A1 单倍体不足导致的严重表型。普朗克等人（2009）指出杂合 Col3a1 缺失小鼠没有表型（Liu et al., 1997），与法国患者的父母相似。普朗克等人（2009）还指出，无义介导的 mRNA 过程效率低下，在 Schwarze 等人的案例中（2001），可能会导致产生少量具有显性负效应的蛋白质。

Jorgensen 等人在 2 名患有 PMGEDSV 的同胞中（2015）鉴定了 COL3A1 基因中的复合杂合突变：无义突变（R596X; 120180.0035）和甘氨酸残基取代（G1284E; 120180.0036）。患者成纤维细胞显示出 III 型原胶原数量减少，与对照组相比，其链均具有异常的电泳迁移率，表明可能由三螺旋结构域缓慢折叠导致的蛋白质过度修饰。来自母亲的成纤维细胞是 G1284E 变异杂合子，显示出少量异常的 III 型前胶原。母亲具有这种疾病的微妙特征，包括小关节过度活动、主动脉弹性、肺气肿和薄而半透明的皮肤。父亲是 R596X 变异杂合子，没有提示 EDS 的临床特征。

Horn 等人在一名患有 PMGEDSV 的 3 岁女孩中（2017）鉴定了 COL3A1 基因中的复合杂合功能丧失突变（120180.0037 和 120180.0038）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计这些变体会导致无义介导的 mRNA 衰变，并且无法形成三螺旋，这与功能完全丧失一致。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。

Vandervore 等人在 2 名患有多小脑回症但不伴有血管型 Ehlers-Danlos 综合征的同胞中，他们是由来自车臣同一个山村的无关父母所生（2017）鉴定了 COL3A1 基因中的纯合错义突变（P49A; 120180.0039）。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离。该变体位于 von Willebrand 因子 C 结构域，可能介导与 pro-COL3A1 链 N 末端的 GPR56（604110）相互作用；该区域通常是从完整的 III 型胶原结构域中切下的。患者成纤维细胞显示 COL3A1 mRNA 水平升高，但 COL3A1 蛋白含量正常。免疫沉淀测定显示 COL3A1 与 GPR56 的相互作用没有显着差异，尽管结合能力略有改变。范德沃尔等人（2017）表明突变可能存在组织特异性效应，可能导致神经元迁移过度刺激，或者突变可能导致软脑膜基底膜组装中涉及的信号模式改变。

霍恩等人（2017）在 2 名同胞中发现了相同的纯合 P49A 突变，他们的父母来自车臣和印古什，他们的父母无关，患有多小脑回症，但没有血管型 Ehlers-Danlos 综合征。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。未进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但根据 ACMG 标准，该变异被分类为致病性或可能致病性。

▼ 动物模型

郑等人（2012）发现 Col3a1 缺失小鼠具有鹅卵石样皮质畸形，伴有软脑膜基底膜破裂和边缘区异位。还存在神经元过度迁移和放射状胶质细胞脱离。缺陷在胚胎第 11.5 天左右开始出现。研究结果表明 III 型胶原蛋白在大脑发育中发挥着重要作用。