小头畸形 12，原发性，常染色体隐性； MCPH12

有证据表明常染色体隐性遗传原发性小头畸形 12（MCPH12） 是由染色体 7q21 上 CDK6 基因（603368） 的纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

有关原发性小头畸形的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 MCPH1（251200）。

▼ 临床特征

侯赛因等人（2013） 报道了一个高度近亲的 8 代巴基斯坦家庭，其中 10 人患有原发性小头畸形（-4 至 -6 SD）。所有10名患者都有前额倾斜和轻度智力障碍，但具有可以理解的言语和适当的社交行为；所有人都可以孤立着装。没有人出现癫痫发作或其他神经系统异常。 2 名患者的脑部成像显示简化的脑回模式，没有明显的结构异常。

▼ 遗传

Hussain 等人报道的 MCPH12 在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过对患有常染色体隐性遗传原发性小头畸形的巴基斯坦大家族进行全基因组连锁分析，Hussain 等人（2013） 发现与染色体 7q21.11-q21.3 上的 8-cM 区域存在连锁（最大多点 Lod 得分为 10.47）。

▼ 分子遗传学

Hussain 等人在患有 MCPH12 的巴基斯坦家庭中受影响的成员中（2013） 鉴定了 CDK6 基因中的纯合错义突变（A197T; 603368.0001）。通过纯合性作图、候选基因分析和全外显子组测序发现的突变与该家族中的疾病分离。在间期，患者细胞表现出正常的CDK6定位，但在有丝分裂期间，突变型CDK6未定位于中心体，有丝分裂纺锤体紊乱，微管形成异常，细胞核畸形。有丝分裂期间还观察到了多余的中心体。与对照组相比，患者细胞的生长速度降低，细胞凋亡增加，并且运动性和极性受损。侯赛因等人（2013） 假设突变会导致功能丧失，因为在患者细胞中观察到的异常与体外 CDK6 敲低研究中观察到的异常相似。研究结果表明，该突变影响神经发生过程中的细胞增殖。