热休克蛋白核导入因子HIKESHI; HIKESHI

11 号染色体开放解读码组 73； C11ORF73

HGNC 批准的基因符号：HIKESHI

细胞遗传学位置：11q14.2 基因组坐标（GRCh38）：11:86,302,240-86,345,943（来自 NCBI）

▼ 说明

Hikeshi 充当热休克蛋白的核输入载体（Kose et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

Kose 等人使用液相色谱串联质谱法鉴定了热休克 HeLa 细胞中参与 HSC70（HSPA8; 600816） 核输入的蛋白质，然后对 HeLa 细胞 cDNA 文库进行 PCR（2012）克隆了C11ORF73。他们根据日本江户时代的复合词“消防员”、“消防员”或“故障排除员”，将推导的 197 个氨基酸 C11ORF73 蛋白 Hikeshi 重新命名。数据库分析揭示了 Hikeshi 从酵母到人类的保守性。

爱德华森等人（2016） 发现 C11orf73 基因在新生和成年小鼠大脑的中央白质中表达，特别是在少突胶质细胞生成的区域。

▼ 基因功能

科斯等人（2012） 发现热应激诱导 HeLa 细胞中 Hikeshi 和 Hsp70 家族热休克蛋白（参见 140550）的表达。 Hikeshi 的消耗对细胞对热应激做出反应的能力没有影响，但它会延迟热应激消除后的细胞恢复并降低细胞活力。蛋白质下拉分析表明 Hikeshi 能有效地与 ATP 结合的 HSP70 相互作用，但不能与 ADP 结合的 HSP70 相互作用。 Hikeshi 以孤立于导入蛋白（参见 602738）的方式介导 HSP70 导入。 HSP110（HSPH1；610703）作为 HSP70 的核苷酸交换因子，是 Hikeshi 与 HSP70 相互作用所必需的。 HSP40（DNAJB1; 604572） 抑制 Hikeshi 与 HSP70 的相互作用，并对抗 Hikeshi 依赖性 HSP70 核输入。 Hikeshi 还与人类 NUP62（605815） 和大鼠 Nup153（603948） 相互作用，它们是核孔的组成部分。科斯等人（2012） 假设 Hikeshi 在 HSP70 ATP 酶循环中发挥作用，识别细胞质中 ATP 结合的 HSP70，并与 HSP110 一起在细胞核中释放 ADP 结合的 HSP70。

▼ 测绘

Hartz（2012） 根据 C11ORF73 序列（GenBank AF161487） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 C11ORF73 基因对应到染色体 11q14.2。

▼ 分子遗传学

Edvardson 等人对来自 3 个无血缘关系的德系犹太人后裔家庭的 6 名患有低髓鞘性脑白质营养不良-13（HLD13; 616881） 的儿童进行了研究（2016） 在 HIKESHI 基因中发现了一个纯合错义突变（V54L; 614908.0001）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。在患者成纤维细胞中检测不到突变蛋白，表明它很容易被降解。在热休克应激期间，患者细胞还表现出 HSP70 的核表达较差（参见，例如 HSPA1A，140550），表明细胞未受到保护。 HSP70 在细胞质中的异常积累也可能对细胞有害。野生型 C11ORF73 的表达挽救了细胞缺陷。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，13
比石，VAL54LEU

Edvardson 等人对来自 3 个德系犹太人后裔家庭的 6 名患有低髓鞘性脑白质营养不良-13（HLD13; 616881） 的儿童进行了研究（2016） 在 C11ORF73 基因中鉴定出纯合 c.160G-C 颠换（c.160G-C，NM_016401），导致高度保守残基处的 val54 至 leu（V54L） 取代。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并根据 dbSNP（版本 137）数据库进行筛选。它因家庭混乱而被隔离，估计大约每 200 名德系犹太人中就有 1 人携带这种病毒。在患者成纤维细胞中检测不到突变蛋白，表明它很容易被降解。