LIG4综合征

LIG4 综合征是由染色体 13q33 上的 LIG4 基因（601837） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 临床特征

奥德里斯科尔等人（2001） 鉴定了 4 名具有 LIG4 基因突变的患者，其特征包括免疫缺陷、发育和生长迟缓（参见分子遗传学）。他们将这种临床表型称为 LIG4 综合征，与 DNA 损伤反应障碍奈梅亨断裂综合征（NBS; 251260） 非常相似。所有 4 名患者均表现出异常的面部特征、小头畸形、生长和/或发育迟缓、全血细胞减少症和各种皮肤异常。来自患者的细胞系表现出明显的放射敏感性。与 NBS 细胞系不同，它们表现出正常的细胞周期检查点反应，但 DNA 双链断裂重新连接受损。观察到意外的 V（D）J 重组表型，涉及重新连接频率的小幅下降以及信号连接处不精确性的增加。

本-奥姆兰等人（2005） 报道了一名患有急性 T 细胞白血病的 4 岁男孩，其面部格式塔让人想起 NBS。染色体断裂研究表明，成纤维细胞培养物中的染色体断裂率很高；放射敏感性高于 NBS 中常见的放射敏感性。

范德伯格等人（2006） 报道了一名对电离辐射敏感的严重联合免疫缺陷患者。该患者的父母是土耳其近亲所生，在第二年出现严重的反复感染和念珠菌病。她没有畸形特征或神经系统异常。实验室分析显示免疫球蛋白减少，B 细胞和 T 细胞数量减少，NK 细胞水平正常，LIG4 蛋白水平几乎检测不到。对患者细胞的进一步分析显示，V（D）J 重组存在缺陷，并伴有大量核苷酸缺失，这显然是由于延迟连接过程中核酸外切酶活性延长所致。

▼ 分子遗传学

O'Driscoll 等人在 4 名 LIG4 综合征患者中进行了研究（2001） 鉴定了 LIG4 基因的纯合突变（601837.0001-601837.0004）。

本-奥姆兰等人（2005） 报道了一名 4 岁男孩，患有急性 T 细胞白血病，面部格式塔让人想起 NBS，但未发现 NBS1 基因突变（602667）。 LIG4 基因的测序揭示了截短突变的纯合性（R814X；601837.0002）。

吉拉德等人（2004） 表明 5 名 LIG4 综合征患者的临床严重程度与残留连接酶活性水平相关。两个连锁多态性（A3V，601837.0005；T9I，601837.0006）被发现使 DNA 连接酶 IV 的活性降低约 2 倍。当与其他轻微的 R278H（601837.0004） 突变结合时，连接酶活性降低至与患有免疫缺陷和发育迟缓的 LIG4 患者相似的水平。

van der Burg 等人在患有 LIG4 综合征的患者中（2006） 鉴定了 LIG4 基因中的纯合突变（601837.0007）。

▼ 动物模型

鲁奇等人（2010） 发现携带纯合 R278H Lig4 突变（601837.0004） 的转基因小鼠生长迟缓、寿命缩短、生育能力下降、细胞对电离辐射严重敏感，并且 V（D）J 重组存在严重但不完全的缺陷。 B 细胞和 T 细胞发育不完全阻断的免疫细胞。胸腺和脾脏较小，T 细胞数量减少。外周 T 淋巴细胞表现出活化且无反应的表型、活力降低和功能受限，而 B 细胞则产生包括自身反应特异性的低亲和力抗体。然而，突变小鼠无法产生高亲和力抗体反应。小鼠表现出与基因组不稳定性相关的高频率胸腺肿瘤。该表型让人想起漏出的人类严重联合免疫缺陷（SCID）。