Chiasmata 1 短缺； SHOC1

拟南芥 CHIASMATA 1 的同源物短缺
ZIP2，S.CEREVISIAE，同源物
9 号染色体开放解读码组 84； C9ORF84

HGNC 批准的基因符号：SHOC1

细胞遗传学位置：9q31.3 基因组坐标（GRCh38）：9:111,686,171-111,794,937（来自 NCBI）

▼ 说明

SHOC1 参与减数分裂过程中交叉重组中间体的形成（Guiraldelli et al., 2018）。

▼ 克隆与表达

Macaisne等人以拟南芥Shoc1的Shoc1同源结构域为探针检索数据库（2008）鉴定了多个物种中的 Shoc1 直向同源物，包括人类 C9ORF84。与拟南芥 Shoc1 一样，人 C9ORF84 包含 Shoc1 同源结构域，该结构域由 XPF（ERCC4；133520）核酸酶结构域组成，后跟 2 个螺旋-发夹-螺旋基序。

▼ 测绘

Gross（2018）根据 C9ORF84 序列（GenBank BC112357）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 C9ORF84 基因对应到染色体 9q31.3。

▼ 基因功能

马凯斯纳等人（2008）表明Shoc1是拟南芥中I类减数分裂交叉形成所必需的。 Shoc1 的作用途径似乎与 Msh5（603382）相同。

马凯斯纳等人（2011）发现 Shoc1 与拟南芥中的 ERCC1（126380）样蛋白 Ptd 形成异二聚体，这是形成 I 类减数分裂交换所必需的。

吉拉尔德利等人（2018）发现 Shoc1 与小鼠减数分裂前期 I 的中期重组中间体相关。重组位点上的最佳 Shoc1 负载需要中期 DNA 重组中间结构，以及可能的相关蛋白质。 Shoc1 加载需要 Dmc1（602721）催化的双链 DNA 断裂（DSB）和重组中间体。纯化的重组人SHOC1优先结合分支DNA和单链DNA，但它似乎缺乏体外核酸内切酶活性。酵母 2 杂交分析表明，人 SHOC1 与 TEX11（300311）形成复合物，TEX11 是另一种参与重组依赖性 DSB 修复和交叉形成的蛋白质。 SHOC1 与 TEX11 的 C 端 TRP 样结构域相互作用。

▼ 分子遗传学

Krausz 等人通过对 17 名患有非梗阻性无精症的不育 46,XY 男性进行全外显子组测序（2020）鉴定了 2 名摩洛哥兄弟因完全中期停滞而导致生精失败（SPGF75; 619949），他们的 SHOC1 基因（618038.0001）中存在 1 bp 缺失，是纯合子。对参加 GEMINI 和 MERGE 研究的 130 名生精成熟停滞的不育男性的外显子组数据进行分析，发现来自 MERGE 队列的 2 名不相关的男性患有双等位基因截短 SHOC1 突变。作者表示，需要来自孤立研究的证据来确认 SHOC1 变异的因果关系。

Yao 等人通过对 4 名因减数分裂停滞而患有无精症的不育中国男性进行全外显子组测序（2021）鉴定了 SHOC1 基因（618038.0002-618038.0005）截短突变的纯合性或复合杂合性。桑格测序证实了 2 个有亲属的家族中的突变及其与疾病的分离，包括其中 1 个先证者的不育姐妹的纯合性。这些变体要么没有被发现，要么在gnomAD数据库中以非常低的次要等位基因频率存在，仅以杂合性存在，并且所有4个变体都被预测会导致缺乏SHOC1同源区域的突变蛋白。

Wang 等人在 279 名患有 NOA 的不育中国男性队列中，他们的染色体核型均为 46,XY，无 Y 染色体微缺失（2022）进行了 WES，并鉴定出 3 名不相关的男性在 SHOC1 基因中具有双等位基因突变：其中 2 名是先前报道的 2 bp 缺失（618038.0002）的纯合子，第三名是 2 个错义突变 A660T（618038.0006）和 R1425H 的杂合子（ 618038.0007）。无法从家庭成员那里获取 DNA 进行分离分析。

▼ 动物模型

吉拉尔德利等人（2018）未能获得Shoc1缺陷纯合小鼠，表明胚胎致死。相反，作者创造了 Shoc1 亚形小鼠，其表达的 Shoc1 截短版本的水平降低。雄性 Shoc1 亚形性小鼠的精子发生正常进行，直到前期 I 结束，此时精母细胞在中期 I 停滞。Shoc1 亚形性小鼠精母细胞中的染色体在中期看起来正常浓缩，但少数染色体脱离中期板，与此相反野生型精母细胞中的染色体。低等态小鼠中大量具有滞后染色体的中期 I 精母细胞表明交叉形成存在缺陷。细胞学观察表明，Shoc1 亚形小鼠的大多数精母细胞中重组的初始步骤是正常的。然而，重组的后期出现异常，因为 Mlh1（120436）的染色体定位减少，表明 Shoc1 在小鼠 I 类交叉途径中发挥作用。一致地，交叉频率降低，细胞在中期 I 停滞，有一些滞后染色体和随后的细胞凋亡。染色体轴向元件的形成和同源配对显然是正常的，但 Shoc1 亚形小鼠的突触经常有缺陷。

Wang 等人使用 CRISPR/Cas9 方法（2022）生成了雄性生殖细胞特异性 Shoc1 敲除小鼠模型。这些小鼠不育并且睾丸比对照小鼠小。组织学分析表明，突变小鼠的生精小管缺乏单倍体圆形精子细胞和拉长精子细胞，表明减数分裂停滞。粗线中期标记物 Hlt 染色显示几乎没有 Hlt 阳性生殖细胞，反映在减数分裂 I 粗线中期之前精子发生停滞，附睾组织学证实缺乏成熟精子。 TUNEL分析显示，与野生型睾丸相比，突变型睾丸中原代精母细胞的凋亡率显着增加。对精母细胞染色体分布的分析揭示了同源配对和突触的全面缺陷，未修复的双链断裂（DSB）的积累，以及 DMC1（602721）、RAD51（179617）和 RPA2（179836）的异常表达。作者得出结论，SHOC1 是减数分裂特异性基因，负责通过同源重组进行联会复合体组装和 DSB 修复，可能在减数分裂重组过程中协助同源搜索和/或链交换过程中发挥突触前作用。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 生精失败 75
SHOC1、1-BP DEL、797T

Krausz 等人在 2 名不育的摩洛哥兄弟（先证者 11-272 及其兄弟）中因精细胞完全停滞而患有无精子症（SPGF75; 619949）（2020）鉴定了 SHOC1 基因中 1 bp 缺失（c.797delT, NM_173521.4）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Leu266GlnfsTer6）。没有报道家庭隔离。在 gnomAD 数据库中未找到该变体。

.0002 生精失败 75
SHOC1，ARG528TER（rs1004968910）

Yao 等人在 2 名因减数分裂停滞而患有完全无精子症的不育中国兄弟（家庭 1）中（SPGF75；619949）（2021）鉴定了 SHOC1 基因截短突变的复合杂合性：c.1582C-T 转换（c.1582C-T，NM_173521），导致 arg528 到 ter（R528X）取代，以及 2 bp 缺失（c.231_232delAC；618038.0003），导致预计会导致过早终止密码子（Leu78SerTer9）的移码。每种情况下的截短蛋白都会缺少 SHOC1 同源区域。兄弟俩的父母各有 1 个突变杂合，这些突变在 gnomAD 数据库中以非常低的次要等位基因频率（分别为 1.8 x 10（-5）和 2.8 x 10（-5））存在，仅处于杂合状态。减数分裂染色体扩散分析显示减数分裂停滞在合子期。

.0003 生精失败 75
SHOC1、2-BP DEL、231AC（rs777595871）

讨论 SHOC1 基因中的 2 bp 缺失（c.231_232delAC、NM_173521），导致移码，预计会导致过早终止密码子（Leu78SerfsTer9），该密码子在 2 个不育中国兄弟（家族 1）的复合杂合状态中发现）由于减数分裂停滞（SPGF75；619949），Yao 等人患有完全无精症（2021），参见 618038.0002。

Wang 等人通过对来自近亲家庭的 2 名因精母细胞成熟停滞而患有无精症的不相关不育中国男性（F1 和 F2）进行全外显子组测序（2022）鉴定了之前报道的 SHOC1 基因中 2 bp 缺失（c.231_232delAC, NM_173521）的纯合性。桑格测序证实了该突变，但无法从家庭成员中获取 DNA 进行分离分析。作者观察到位于 9 号染色体上 SHOC1 上游和下游 1 Mb 处的 SNP 高度重叠，表明存在潜在的创始人效应。

.0004 生精失败 75
SHOC1，1-BP DEL，1194A（rs1432616103）

在一名 28 岁不育中国男性（家庭 2）中，由于减数分裂停滞（SPGF75; 619949），导致完全无精症，Yao 等人（2021）鉴定了 SHOC1 基因中 1 bp 缺失（c.1194delA、NM_173521）的纯合性，导致移码，预计会导致过早终止密码子（Leu400CysfsTer7）和缺乏 SHOC1 同源区域的突变蛋白。桑格测序证实了这一突变，并显示他不育的妹妹也是该缺失的纯合子。没有该姐妹的临床信息。他们未受影响的父母是该变异的杂合子，该变异在 gnomAD 数据库中以非常低的次要等位基因频率（8.0 x 10（-6））存在，仅处于杂合状态。

.0005 生精失败 75
SHOC1，1-BP DEL，1464T

Yao 等人在一名因减数分裂停滞而患有完全无精子症的 25 岁不育中国男性中（SPGF75; 619949）（2021）鉴定了 SHOC1 基因中 1 bp 缺失（c.1464delT、NM_173521）的纯合性，导致移码，预计会导致过早终止密码子（Asp489ThrfsTer13）和缺乏 SHOC1 同源区域的突变蛋白。没有报道家庭隔离。在 gnomAD 数据库中未找到该变体。

.0006 生精失败 75
SHOC1、ALA660THR（rs755742775）

Wang 等人在一名因精母细胞成熟停滞而患有无精子症的不育中国男性（F3）中（SPGF75; 619949）（2022）鉴定了 SHOC1 基因中 2 个错义突变的复合杂合性：c.1978G-A 转换（c.1978G-A，NM_173521）导致 arg660 到 thr（A660T）取代，以及 c.4274G-一个转变，导致 arg1425 到 his（R1425H；618038.0007）的取代。没有报道家庭隔离。千人基因组计划数据库中未发现 A660T 变体，但在 gnomAD 数据库中以低次要等位基因频率（MAF 0.00003377）存在，在东亚 gnomAD 人群中 MAF 较低（0.0002178）。 R1425H 变体在千人基因组计划和 gnomAD 数据库中均以低 MAF 存在（分别为 0.000399361 和 0.00003191），在 gnomAD 东亚人群中 MAF 为 0.0009526。

.0007 生精失败 75
SHOC1，ARG1425HIS（rs533026166）

讨论 SHOC1 基因中的 c.4274G-A 转变（c.4274G-A，NM_173521），导致 arg1425 到 his（R1425H）取代，这种取代在不育的中国男性中以复合杂合状态发现（F3）由于精母细胞成熟停滞（SPGF75；619949）而导致无精子症，作者：Wang 等人（2022），参见 618038.0006。