驱动蛋白家族成员14； KIF14

KIAA0042

HGNC 批准的基因符号：KIF14

细胞遗传学位置：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:200,551,497-200,620,751（来自 NCBI）

▼ 说明

KIF14 是微管相关马达驱动蛋白超家族的成员（参见 148760），在细胞内转移和细胞分裂中发挥重要作用（Nakakawa 等，1997）。

▼ 克隆与表达

通过对从尺寸分级的骨髓细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nomura 等人（1994）克隆了 KIF14，他们将其命名为 KIAA0042。该蛋白由 1,648 个氨基酸组成，包含 ATP/GTP 结合位点基序。人体组织的 Northern 印迹分析仅检测到胸腺中的弱表达。 KIF14 mRNA 的 3-prime 非翻译区包含 Alu 重复序列。中川等人（1997）克隆小鼠 Kif14。小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到 Kif14 在大脑和肾脏中的表达。

卡尔顿等人（2006）使用 PCR 扩增来自 KIAA0042 的人类 KIF14 开放解读码组。推导的 KIF14 蛋白包含一个具有保守催化核心的内部运动结构域、一个 N 型保守颈部区域、一个叉头相关（FHA）结构域和 4 个卷曲螺旋结构域。免疫荧光显微镜在 293T 细胞和 HeLa 细胞的整个细胞周期中定位了 KIF14。在间期期间，KIF14 定位于细胞质，并在进入有丝分裂时重新分布到细胞核。从前期到中期，KIF14 定位于发育中的纺锤体极和相关的微管，在后期，KIF14 在纺锤体中区积累，并在末期集中在那里。 KIF14 定位于准备脱离的细胞的收缩环。

Corson 等人使用实时 PCR（2005）发现 KIF14 在胎盘和胎儿组织中表达很高，尤其是肝脏和胸腺，而在大多数正常成人组织中表达很低。

▼ 命名法

劳伦斯等人（2004）提出了基于 14 个家族名称的标准化驱动蛋白命名法。在该系统下，KIF14 属于驱动蛋白-3 家族。

▼ 基因功能

卡尔顿等人（2006）表明 KIF14 内部运动结构域具有微管依赖性 ATP 酶活性。他们利用同步 HCT116 细胞中 KIF14 表达的微阵列分析，证明了细胞周期依赖性 KIF14 表达在有丝分裂细胞中通过 G2/M 增加。 KIF14 的 RNAi 敲低显示出几种不同的表型，在 KIF14 mRNA 损耗低于 50% 时观察到亚倍体，在 KIF14 mRNA 损耗达到 80% 或更高的细胞中检测到超倍体（四倍体和多倍体）表型。 KIF14 沉默的细胞表现出晚期有丝分裂细胞中体的 KIF14 浓度降低，并且这些细胞无法完成胞质分裂。卡尔顿等人（2006）得出结论，KIF14 的消耗会破坏细胞周期进程并诱导胞质分裂失败。

格鲁内伯格等人（2006）表明 KIF14 与 PRC1（603484）、KIF4（300521）、MKLP1（KIF23; 605064）和 MKLP2（KIF20A; 605664）共纯化为复合物。 KIF14 定位于中央纺锤体和中体取决于 PRC1 的存在，并且包含中央纺锤体靶向信号的 N 端氨基酸 1 至 356 负责与 PRC1 结合。利用 siRNA 敲低 KIF14 mRNA，他们证明 KIF14 缺失的细胞表现出香橼激酶（STK21；605629）中央纺锤体和卵裂沟区域特异性定位的丧失。免疫沉淀研究表明香橼激酶与 PRC1 和 KIF14 发生特异性相互作用，但与其他有丝分裂激酶不发生相互作用。对 KIF14 和香橼激酶共转染的细胞的进一步研究表明，KIF14 的 C 端氨基酸 901 至 1649 与香橼激酶的激酶死亡形式特异性相互作用。

超过 50% 的视网膜母细胞瘤中可见染色体 1q31-q32 的增加，并且在其他肿瘤中也很常见。科森等人（2005）通过实时 RT-PCR 发现，在 1q32.1 处最常获得的序列标记位点中，只有 KIF14 在各种癌症中过度表达。 22 个视网膜母细胞瘤中有 20 个的 KIF14 mRNA 表达水平比正常视网膜高 100 至 1,000 倍，并且 10 个视网膜母细胞瘤细胞系的 KIF14 水平高于 12 个肿瘤。相对于正常组织和细胞，KIF14 在大多数乳腺癌和髓母细胞瘤细胞系以及原发性肺肿瘤中过度表达。过度表达 KIF14 的肺部肿瘤患者显示出生存率下降的趋势。

▼ 测绘

野村等人使用体细胞混合组。 Gruneberg 等（1994）将 KIF14 基因对应到 1 号染色体（2006）指出 KIF14 对应到染色体 1q31-q32。

科森等人（2005）指出小鼠 Kif14 对应到染色体 1E4 的一个区域，该区域与人类染色体 1q31 具有同线性。

▼ 分子遗传学

梅克尔综合症 12

Filges 等人在 2 个具有与梅克尔综合征特征一致的同胞胎儿（MKS12; 616258）中（2014）鉴定了 KIF14 基因中的复合杂合截短突变（611279.0001 和 611279.0002）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。

原发性小头畸形 20，常染色体隐性遗传

Moawia 等人在来自 4 个无关家族的 9 名患有常染色体隐性遗传原发性小头畸形 20（MCPH20; 617914）的患者中（2017）鉴定出 KIF14 基因（611279.0003-611279.0007）中的纯合或复合杂合突变。其中三个家庭（2 个巴基斯坦家庭和 1 个沙特家庭）是近亲婚配，第四个家庭（德国血统）是非近亲婚配。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。与对照组相比，患者细胞的 KIF14 mRNA 水平降低。 5 个已识别的突变中，有 3 个突变损害了剪接，其中 2 个突变导致蛋白质被截短。仅存在1个错义突变，其以复合杂合状态存在，并具有剪接位点突变（611279.0005和611279.0006）。在胞质分裂过程中，患者来源的成纤维细胞的中体均未检测到 KIF14 和 CRIK（605629）免疫反应性。患者细胞中部的 PRC1（603484）免疫反应性与对照组相似。与对照组相比，患者来源的成纤维细胞显示胞质分裂异常，双核细胞和凋亡细胞数量增加，细胞迁移和运动受损。

在来自 4 个无关近亲家庭的 9 名 MCPH20 患者中，Makrythanasis 等人（2018）鉴定了 KIF14 基因中的纯合突变（参见例如 611279.0008 和 611279.0009）。这些突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。其中两个变体预计会导致移码和提前终止，另外两个变体是分别发生在运动域和 FHA 域的错义突变（G459R 和 S841F）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者推测突变将导致胞质分裂缺陷。

▼ 动物模型

藤仓等人（2013）描述了一种自发的小鼠突变体“落后”；（lag），其特征是生长迟缓、小头畸形、扁平头和运动障碍。定位克隆研究表明，滞后小鼠是由 Kif14 基因中的纯合剪接位点突变引起的，该突变导致野生型蛋白的丢失。纯合突变小鼠表现出进行性严重共济失调、震颤和肌肉无力，并在出生后3周内死亡。神经病理学检查显示，与野生型相比，突变型小鼠的大脑较小，大脑和小脑皮质以及海马发育不全，大脑和脊髓严重髓鞘形成不足。基因表达研究表明，参与少突胶质细胞髓鞘形成和成熟的基因表达显着减少。突变小鼠的神经元凋亡也显着增加。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 梅克尔综合症 12（1 个系列）
KIF14，2-BP DEL，1750GA

Filges 等人在 2 个同胞胎儿中，由无关的白人父母怀上患有 Meckel 综合征 12（MKS12；616258）的胎儿（2014）鉴定了 KIF14 基因中的复合杂合突变：外显子 9 中的 2 bp 缺失（c.1750_1751delGA），预计会导致移码和提前终止（Glu584IlefsTer16），以及外显子 9 中的 c.1780A-T 颠换，预计会导致 arg594 到 ter（R594X；611279.0002）的替换。两种突变都影响驱动蛋白运动域内的密码子。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。预计这两种突变都会导致无义介导的 mRNA 衰变，与功能完全丧失一致。未进行其他功能研究，但对 1 个受影响胎儿的组织学脑部和肾脏切片进行重新检查显示，与对照组相比，双核细胞数量较多，表明细胞周期进展中断和胞质分裂失败。

.0002 MECKEL 综合症 12（1 个家族）
KIF14、ARG594TER

Filges 等人讨论了 KIF14 基因中的 arg594-to-ter（R594X）突变，该突变在 Meckel 综合征 12（MKS12；616258）患者的复合杂合状态下发现（2014），参见 611279.0001。

.0003 小头畸形 20，原发，常染色体隐性
KIF14、LEU88TER

Moawia 等人在 3 名同胞中，由巴基斯坦近亲父母（家庭 1）所生，患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 20（MCPH20；617914）（2017）在 KIF14 基因的外显子 2 中鉴定出纯合 c.263A-T 颠换（c.263A-T，NM_014875.2），预计会导致 leu88 至 ter（L88X）取代。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。在 dbSNP（版本 150）、1000 基因组计划（版本 20110521）、Exome Variant Server、ExAC 或 gnomAD 数据库或 2 个大型内部数据库中未发现该基因。与对照组相比，患者细胞的 KIF14 mRNA 水平降低了 95%。此外，还有异常剪接的证据：该突变通过激活隐性剪接位点导致外显子 2 中 372 bp 的部分缺失，这将导致 PRC1 必需区域内 124 个氨基酸的框内缺失（603484 ）捆绑。

.0004 小头畸形 20，原发性，常染色体隐性
KIF14、3-BP DEL、2480TTG

Moawia 等人在 2 名同胞中，由近亲巴基斯坦父母（家庭 2）所生，患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 20（MCPH20；617914）（2017）在 KIF14 基因的外显子 14 中鉴定出纯合框内 3-bp 缺失（c.2480_2482delTTG, NM_014875.2），预计会导致 FHA 结构域中保守残基 Val827（Val827del）的缺失。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。在 dbSNP（版本 150）、1000 基因组计划（版本 20110521）、Exome Variant Server、ExAC 或 gnomAD 数据库或 2 个大型内部数据库中未发现该基因。

.0005 小头畸形 20，原发性，常染色体隐性
KIF14，4071G-A

Moawia 等人在 3 名同胞中，由近亲沙特阿拉伯父母（家庭 3）所生，患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 20（MCPH20；617914）（2017）在 KIF14 基因外显子 25 末端鉴定出纯合 c.4071G-A 转换（c.4071G-A, NM_014875.2）。预计这种转变是沉默的，但对患者细胞的分析表明，它破坏了剪接位点并导致外显子 25 的跳跃。预计这会导致移码和过早终止（Leu1296TrpfsTer46）。如果制成截短的蛋白质，它将缺少与 CRIK 相互作用所需的 C 末端区域。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。在 dbSNP（版本 150）、1000 基因组计划（版本 20110521）、Exome Variant Server、ExAC 或 gnomAD 数据库或 2 个大型内部数据库中未发现该基因。患者细胞的 KIF14 mRNA 水平显着降低（对照的 1.2%）。

.0006 小头畸形 20，原发，常染色体隐性
KIF14、HIS849ASP

Moawia 等人在一名患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 20（MCPH20; 617914）的德国无亲缘关系的父母（家庭 4）所生的男孩中（2017）鉴定了 KIF14 基因中的复合杂合突变：外显子 14 中的 c.2545C-G 颠换（c.2545C-G，NM_014875.2），导致高度保守的 his849 到 asp（H849D）取代FHA 结构域中的残基以及外显子 24（611729.0007）的第一个核苷酸中的 c.3662G-T 颠换，预计会导致 CRIK 结合结构域中的 gly1221 至 val（G1221V）取代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 dbSNP（版本 150）、1000 基因组计划（版本 20110521）、Exome Variant Server、ExAC 或 gnomAD 数据库或 2 个大型内部数据库中未发现突变。与对照组相比，患者细胞的 KIF14 mRNA 水平降低了 67%。对患者细胞的分析表明，c.3662G-T 颠换导致外显子 24 的跳跃，预计这将导致 CRIK 结合域中 76 个氨基酸的框内缺失。

.0007 小头畸形 20，原发性，常染色体隐性
KIF14、3662G-T

Moawia 等人讨论了 KIF14 基因中的 c.3662G-T 颠换（c.3662G-T，NM_014875.2），该基因在常染色体隐性遗传原发性小头畸形 20（MCPH20；617914）患者中以复合杂合状态发现等人（2017），参见 611279.0006。

.0008 小头畸形 20，原发，常染色体隐性
KIF14，1-BP DEL，246T

Makrythanasis 等人在 2 名同胞中，由近亲土耳其父母出生（家庭 2），患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 20（MCPH20；617914）（2018）在 KIF14 基因的外显子 2 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.246delT, NM_014875.2），预计会导致移码和提前终止（Asn83IlefsTer3）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。在任何内部或公开数据库中均未发现该变体。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。

.0009 小头畸形 20，原发性，常染色体隐性
KIF14，1-BP DEL，4432A

Makrythanasis 等人在伊朗近亲父母（家族 4）孕育的胎儿中，患有常染色体隐性遗传性原发性小头畸形 20（MCPH20；617914）（2018）在 KIF14 基因的外显子 29 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.4432delA, NM_014875.2），预计会导致移码和提前终止（Ser1478fs）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。在任何内部或公开数据库中均未发现该变体。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。父母在前一次怀孕时曾有过类似受影响的胎儿，但没有可用的 DNA。