多系统平滑肌功能障碍综合征； MSMDS

先天性瞳孔散大，伴有动脉导管未闭、胸主动脉瘤和血管病

有证据表明多系统平滑肌功能障碍综合征（MSMDS） 是由染色体 10q23 上的 ACTA2 基因（102620） 杂合突变引起的。

另请参见家族性胸主动脉瘤（AAT6; 611788） 和烟雾病 5（MYMY5; 614042），这也可能由 ACTA2 突变引起。

▼ 说明

多系统平滑肌功能障碍综合征（MSMDS） 具有可识别的并发症模式，包括先天性瞳孔散大、动脉导管未闭（PDA）、肺动脉高压、主动脉和其他动脉瘤、烟雾样脑血管疾病、肠道蠕动减退和旋转不良以及低张性膀胱。它是由改变精氨酸 179 密码子的 ACTA2 基因杂合突变引起的（Regalado 等人的总结，2018）。

▼ 临床特征

米勒维奇等人（2010） 描述了 7 名无关的患者，年龄从 11 岁到 27 岁不等，他们的临床表现提示血管疾病，与之前的 ACTA2 突变一致。然而，血管疾病的外显率更高、发病更早，并且多系统平滑肌功能障碍也很明显。 Khan 等人之前曾描述过其中三名患者（2004），莱米尔等人（2004）和阿德斯等人（1999），分别。所有患者都具有先天性瞳孔散大或固定性瞳孔散大的特征，以及婴儿期需要修复的动脉导管未闭的特征。 Lemire 等人之前报道过该患者（2004） 患有主动脉缩窄，并在 4 个月大时进行了修复。所有患者随后在儿童时期都出现了延伸至弓部的梭形升主动脉瘤，7 名患者中有 5 名需要在 10 至 25 岁时进行手术修复。 Ades 等人之前报道过该患者（1999） 在 14 岁时接受了解剖手术。除主动脉疾病外，所有患者均存在脑血管异常，包括颈内动脉内膜从海绵窦段至床突段呈梭形扩张，颈内动脉终末区呈轻至中度逐渐变细，表明动脉狭窄，与烟雾病中观察到的变化一致（参见 252350）。其中两名患者，其中一名由 Milewicz 等人报道（2010） 和 Khan 等人报道的一项（2004），因烟雾病接受了神经外科搭桥术进行血运重建。影像学报告显示的所有 5 名患者均出现双侧脑室周围白质高信号，其中 1 名患者的变化与大脑中动脉和大脑前动脉卒中一致。一名患者患有阴道头畸形，胼胝体薄，大脑蚓部较小，被诊断为发育迟缓。除了血管异常之外，平滑肌功能障碍的其他证据包括先天性瞳孔散大、膀胱张力低下、旋转不良和胃肠道蠕动过度。两名患者患有旋转不良。一名患者的胆结石自行消退，随后出现胆囊积水，但没有残留胆结石的证据。食道、胃和小肠的活检显示神经节细胞正常，没有特定的神经或平滑肌病理。可获得数据的 5 名患者中有 4 名在出生时患有呼吸急促。一名患者在 14 岁时出现上肺段过度充气、下肺段发育不良和肺干扩张。 Lemire 等人之前报道过该患者（2004） 有证据表明婴儿患有囊性肺病，活检显示肺泡发育不全，与发育缺陷一致。一名患者在 18 个月时被诊断患有原发性肺动脉高压并接受了双侧肺移植。肺部病理显示肺动脉高压改变，伴有平滑肌细胞增生和新内膜纤维细胞增生性病变。此外，三分之二的男性患有单侧睾丸未降。其中两名患者患有哮喘，几名患者患有微动脉瘤。一名患者患有视网膜微动脉瘤，一名患者患有右眼动脉闭塞。

耶特曼等人（2015） 描述了 3 名无关的 MSMDS 患者，其中包括 Milewicz 等人之前报道的 1 名患者（患者 E）（2010）。就诊年龄从出生到 1 个月不等，所有 3 名患者均患有动脉导管未闭。一名患者在 11 个月大时死于肺动脉高压危象。所有 3 名患者均出现主动脉扩张，分别在 2 个月、22 个月和 7 岁时开始，在儿童时期进展相对较快。所有 3 人均存在主动脉瓣异常和主动脉缩窄。所有 3 名患者的其他表现包括先天性瞳孔散大、视网膜血管迂曲、肺动脉高压和脑血管表现，其中一名患者患有烟雾病，另一名患者出现脑血管串珠状伴动脉瘤扩张和狭窄，以及右侧颈内动脉弥漫性动脉瘤扩张动脉在第三。 2 名患者的检查结果包括脐静脉曲张、肺部疾病、旋转不良伴肠扭转和膀胱输尿管反流。所有 3 名患者的影像学检查均发现脑室周围白质异常。

莫雷诺等人（2016） 报道了一名 2.75 岁巴西女孩（患者 7），其产前查出巨囊、输尿管积水和肾积水。出生后，她出现先天性瞳孔散大、肠旋转不良、呕吐、便秘等肠道蠕动不足的症状。心血管异常包括房间隔缺损、动脉导管瘤和肺动脉瓣扩张。脑 MRI/MRA 显示信号增加，提示终末缺血性损伤，以及颅外颈动脉双侧狭窄，动脉走行变直，包括终末段，以及后循环系统发育不良，基底血流显着减少。她在出生后的最初几个月接受肠外营养，并通过胃造口管维持肠内饮食。

雷加拉多等人（2018）审查了 33 名 MSMDS 患者的医疗记录。患者年龄从新生儿到37岁不等。诊断年龄范围从新生儿到36岁。大多数（33 名患者中有 21 名）是女性。所有患者在出生时都有先天性瞳孔散大和相关的瞳孔异常，并在婴儿期出现动脉导管未闭或主肺动脉窗。患者患有以小血管疾病（高强度脑室周围白质病变；95%）、颅内动脉狭窄（77%）、缺血性中风（27%）和癫痫发作（18%）为特征的脑血管疾病。 12 名（36%） 患者在中位年龄 14 岁时接受了胸主动脉瘤修复或夹层手术，主动脉疾病在 25 岁时已完全渗透。三名（9%）患者患有腋动脉瘤并并发血栓栓塞事件。 9 名患者因主动脉、肺部或中风并发症或不明原因死亡，年龄在 0.5 岁至 32 岁之间。该病的肺部并发症包括肺动脉高压，1 名患者在 18 个月大时因该并发症需要进行肺移植。 30% 的患者观察到肠旋转不良。妊娠期间被诊断患有 MSMDS 的患者的生殖并发症包括子宫收缩乏力和剖宫产时组织脆弱。未矫正的隐睾可能会导致睾丸萎缩，需要睾酮替代治疗，或无精子症，此前已有报道。作者指出，子宫收缩依赖于平滑肌，患有 MSMDS 的孕妇可能无法产生足够的力量进行阴道分娩。

劳尔等人（2021） 对 27 名中位年龄为 2.07 岁的 MSMDS 患者和 ACTA2 基因 R179 突变患者的基线和随访 MRI 进行了回顾性审查。通过这些分析，确定了进行性脑损伤的模式。受影响的婴儿具有特征性白质缺血性损伤，对应于大脑动脉区域之间的边界区分水岭区域。 1.2 岁以上患者的 MRI 显示囊性白质病变数量逐渐增加，而白质高信号保持稳定，与婴儿早期发现的急性缺血性损伤区域相匹配。劳尔等人（2021）发现所有患者都存在主要脑动脉异常，并且颈内动脉终末与脑动脉狭窄和缺血性梗塞之间存在相关性。患者出血发生率较低，仅限于微出血，提示MSMDS患者颅内出血风险并未增加。劳尔等人（2021） 提出，MSMDS 患者 MRI 结果演变的特征可能有助于在婴儿早期进行诊断，促进疾病进展的监测，并指导治疗干预。

▼ 遗传

雷加拉多等人（2018） 报道称，在 33 名 MSMDS 患者中发现的一种杂合突变全部都是从头发生的。

▼ 临床管理

雷加拉多等人（2018） 建议所有 MSMDS 患者每 6 至 12 个月进行一次心血管评估，包括每次就诊时进行经胸超声心动图。他们建议从 10 岁开始每年进行胸部磁共振血管造影（MRA），以及腹部和骨盆的 MRA；每 12 个月进行一次上肢超声、CT 或 MRA；根据需要，由神经科医生进行评估，进行脑部 MRI 或头部和颈部 MRI。在儿童期和青春期应每 12 个月进行一次眼科、生长、营养和神经认知评估，并在一生中进行眼科评估。此外，应根据需要进行肺部、胃肠道和泌尿生殖系统评估。此外，主动脉夹层或破裂、中风和其他与 MSMDS 相关的血管并发症的高风险使得在受孕前讨论妊娠并发症非常重要，并在整个妊娠期间与高风险产科医生和心脏病专家进行仔细随访。遗传咨询应成为青少年和年轻成年患者持续护理的一部分，以讨论对遗传、复发风险和生殖选择的担忧。

▼ 分子遗传学

Milewicz 等人在 7 名患有多系统平滑肌功能障碍综合征的北欧血统无关患者中进行了研究（2010） 鉴定了 ACTA2 基因中相同从头错义突变的杂合性（R179H; 102620.0004）。

布罗茨基等人（2014） 在一名 9 岁男孩中发现了 R179H 突变的杂合性，该男孩患有先天性瞳孔散大和李子腹综合征，伴有巨囊、双侧输尿管积水和需要手术矫正的肾积水。 9岁时超声心动图显示，他的主动脉根部和升主动脉中部严重扩张。 MRI 显示颅内动脉大量扩张和远端脑血管系统迂曲。

3 名无血缘关系的女性患有 MSMDS，其中包括 Milewicz 等人之前报道的 1 名（2010），耶特曼等人（2015） 鉴定了 ACTA2 基因中 R179H 突变的杂合性。所有 3 名患者均患有动脉导管未闭，因此作者建议对所有患有导管动脉瘤的婴儿进行 ACTA2 突变检测。

Moreno 等人对 7 名患有内脏肌病表型的巴西儿童进行了研究（2016） 鉴定出一名患有 MSMDS 的 2.75 岁女孩（患者 7），其 ACTA2 基因（102620.0008） 中存在 R179C 突变杂合子。

Regalado 等人审查了所有 33 名 MSMDS 患者（2018）在R179位置有ACTA2变体：1个有R179L变体（102620.0007），7个有R179C变体，1个有R179S变体（102620.0009），其余有R179H变体。