蛋白质磷酸酶 1，催化亚基，α 亚型； PPP1CA

蛋白质磷酸酶 1，α 亚基； PPP1A

HGNC 批准的基因符号：PPP1CA

细胞遗传学位置：11q13.2 基因组坐标（GRCh38）：11:67,398,183-67,401,858（来自 NCBI）

▼ 说明

蛋白质磷酸化是控制许多不同细胞功能的重要翻译后修饰，依赖于蛋白激酶和蛋白磷酸酶的相反作用。蛋白磷酸酶-1（PP1） 是真核细胞胞浆中鉴定的 4 种主要蛋白磷酸酶之一，负责蛋白质中丝氨酸和苏氨酸残基的去磷酸化。尽管所有 4 种蛋白磷酸酶在体外都具有重叠的底物特异性，但可以通过抑制剂蛋白的使用及其对金属离子的依赖性来区分它们。 PP1 被纳摩尔浓度的 2 种热稳定蛋白、抑制剂 1（PPP1R1A; 613246） 和抑制剂 2（PPP1R2; 601792） 抑制，而其他 3 种磷酸酶（参见 PPP2CA; 176915）不受这些抑制剂的影响。 PPP1CA 编码 PP1 的催化亚基，与各种 PP1 调节亚基形成异二聚体（例如 PPP1R3A；600917）。这些调节亚基将 PP1 靶向特定的亚细胞位置，并选择性地增强其对某些底物的活性（Cohen 和 Cohen，1989）。

▼ 克隆与表达

巴克等人（1990） 分离出编码人蛋白磷酸酶 1 催化亚基 1 种异构体（PP1-α） 的 cDNA。

Song 等人使用 PP1 基因内保守的 2 个区域（1993）通过PCR扩增了部分PPP1CA序列，并使用该产物筛选cDNA文库以获得全长克隆。推导的 330 个氨基酸的蛋白质与兔蛋白质完全一致。 Northern 印迹分析显示 1.6-kb 转录本。

Trinkle-Mulcahy 等人使用 HeLa 细胞的荧光成像（2006） 表明 PP1-α 和 -γ（PPP1CC; 176914） 在整个 G1、S 和 G2 期都定位于细胞质和细胞核。然而，核PP1-α主要存在于弥散池中，并且大部分被排除在核仁之外，而核PP1-γ在核仁内表现出强烈的积累。 PP1-α和-γ在细胞分裂过程中的动态分布也不同。 PP1-α 和 -γ 均位于中期着丝粒，但与 PP1-γ 相比，PP1-α 在这一阶段似乎主要被排除在其他染色质区域之外。此外，染色质上 PP1-γ 的积累在后期急剧增加。

▼ 基因功能

热努克斯等人（2002） 证明 PP1 通过限制习得和促进记忆衰退来决定学习和记忆的功效。当 PP1 在学习过程中受到基因抑制时，训练之间的短暂间隔足以获得最佳表现。学习能力的增强与 CREB ​​（123810）、CAMKII（114078） 和 AMPA 受体 GLUR1 亚基（138248） 磷酸化的增加相关；它还与 CREB ​​依赖性基因表达相关，在对照小鼠中，这种基因表达仅在广泛分布的训练中才会发生。学习后诱导对 PP1 的抑制可延长记忆，这表明 PP1 也会促进遗忘。热努克斯等人（2002）表明，这种特性可能解释了与年龄相关的认知衰退，因为年老的突变小鼠保留了记忆。他们的结论是，他们的发现强调了 PP1 作为学习和记忆抑制因子以及作为衰老过程中认知衰退的潜在调节因素的生理重要性。

丹尼尔等人（2003） 进行了蛋白质组分析来评估 BAD（603167） 是否可能参与线粒体生理学。在肝线粒体中，BAD 与蛋白激酶 A（参见 176911）和 PP1 催化单元、作为 A 激酶锚定蛋白的 WAVE1（605035） 和葡萄糖激酶（138079） 一起存在于功能性全酶复合物中。 Danial 等人使用来自 Bad 缺陷小鼠肝细胞的线粒体（2003） 证明 BAD 是组装复合物所必需的，缺乏 BAD 会导致基于线粒体的葡萄糖激酶活性减弱，并减弱线粒体对葡萄糖的反应。葡萄糖剥夺会导致 BAD 去磷酸化和 BAD 依赖性细胞死亡。

Obeid 等人在 CT26 小鼠结肠癌细胞中（2007） 证明蒽环类药物通过钙网蛋白（CALR; 109091） 快速、凋亡前易位至细胞表面来诱导免疫原性细胞死亡。通过抑制 Ppp1ca/Gadd34（PPP1R15A；611048） 复合物来模拟蒽环类药物诱导的 Calr 易位。给予重组 Calr 或 Ppp1ca/Gadd34 抑制剂可恢复依托泊苷和丝裂霉素 C 引起的细胞死亡的免疫原性，并增强其体内抗肿瘤作用。

诺沃亚特列娃等人（2008） 在几个剪接因子的 RNA 识别基序中鉴定了共有的 PP1 结合基序 RVxF，包括 TRA2-β（SFRS10; 602719）、SF2/ASF（SFRS1; 600812） 和 SRp30c（SFRS9; 601943）。 PP1 直接与 TRA2-β 中的该基序结合，并使该蛋白质去磷酸化，从而改变其与其他蛋白质的相互作用。降低 PP1 活性促进了许多替代外显子的使用，包括在表达人类基因的小鼠中包含 SMN2（601627） 外显子 7。诺沃亚特列娃等人（2008） 得出结论，PP1 在剪接位点选择中发挥作用。

通过免疫沉淀和质谱分析 HEK293 细胞中的 PP1 复合物，Lee 等人（2010） 鉴定出含有 PNUTS（PPP1R10; 603771）、TOX4（614032）、WDR82（611059） 和 3 个 PP1 催化亚基 PP1-α、PP1-β（PPP1CB; 600590） 或 PP1- 中任意一种的复合物。伽玛（PPP1CC；176914）。他们将这种复合物称为 PTW/PP1，其表观分子质量约为 200 kD，表明它的每个亚基包含 1 个分子。突变分析表明，人类 PP1-α 与小鼠 Pnuts 的 RVxF 基序相互作用。 PP1-α 不直接与人 TOX4 和 WDR82 相互作用。 PTW/PP1 复合物在体外有效地使小鼠 RNA 聚合酶 II（POLR2A；180660） 大亚基的分离 C 端结构域去磷酸化。 PTW/PP1 复合物在 HEK293 细胞的整个细胞周期中保持稳定，但其与染色质的关联受到调节。 PTW/PP1 在间期与染色质相关，在早期有丝分裂期间被排除在浓缩染色体之外，并在末期晚期重新加载到染色体上。

罗德里格斯等人（2015） 研究了增殖的果蝇和人类细胞的分裂，并证明了信号通路的存在，该信号通路在后期中期触发极细胞皮层的松弛。这与沟槽形成、中心体和微管无关，而是取决于 PP1 磷酸酶及其调节亚基 Sds22（602877）。当分离的染色体在后期中期向极皮层移动时，动粒定位的 PP1-Sds22 通过诱导细胞极的 ezrin（123900）/radixin（179410）/moesin（309845） 蛋白去磷酸化和失活，有助于打破皮层对称性。这促进了皮质的局部软化，促进后期伸长和有序的细胞分裂。罗德里格斯等人（2015） 得出的结论是，他们的研究发现了一种保守的基于动粒的磷酸酶信号和底物，它们共同发挥作用，将后期染色体运动与皮质极化联系起来，从而将染色体分离与细胞分裂联系起来。

▼ 生化特征

晶体结构

特拉克等人（2004） 以 2.7 埃分辨率展示了 PP1 和肌球蛋白磷酸酶靶向亚基 MYPT1（602021） 的 34 kD N 端结构域之间的复合物的晶体结构。 MYPT1 是调节 PP1 在平滑肌松弛中的功能的蛋白质。 MYPT1 RVXF 基序的氨基端和羧基端结构元件的定位方式可导致 PP1 催化裂口明显重塑，从而增强该复合物的肌球蛋白特异性。特拉克等人（2004） 的结论是，该结构对于其他监管子单元对 PP1 活动的控制具有一般性影响。

▼ 测绘

巴克等人（1990） 通过体细胞杂交体的 Southern 分析和原位杂交将 PPP1A 基因定位到 11q13。由于有证据表明 PP1-α 是一种肿瘤抑制因子，并且由于分配到 11q13，PPP1A 是 I 型多发性内分泌肿瘤（131100） 的候选基因，它对应到同一区域。涉及 11q13 断点的易位已在淋巴瘤、B 细胞型慢性淋巴细胞白血病（参见 151400）和多发性骨髓瘤中观察到。对应到 11q13 的其他癌基因或抑制基因包括 HST（164980）、INT2（164950）、SEA（165110） 和 ST3（191181）。

理查德等人（1991） 描述了 11q12-q13 的高分辨率辐射混合图，该图将 PPP1A 基因座置于超过 12 个基因簇的最末端，另一端为 C1NH（606860），最接近的是 GST3（134660）线性阵列中的邻居。 Saadat 等人使用荧光原位杂交（1995） 将 PPP1CA 对应到人类 11q13、大鼠 1q43 和小鼠 7E3-F2。结果表明PPP1CA是一组表现出同线性的基因的成员。

▼ 动物模型

卡尔等人（2002） 指出，在人类终末期心力衰竭中观察到 PP1 活性增加。他们通过引入插入小鼠α-肌球蛋白重链启动子下游的PPP1CA，开发了心脏组织特异性过度表达PP1的小鼠模型。 PP1 过度表达与心功能低下、扩张型心肌病和过早死亡相关，与心力衰竭一致。 Ipp1 的敲除与 PP1 活性的适度增加和β-肾上腺素能收缩反应受损有关。培养物中衰竭的人类肌细胞中组成型活性 IPP1 的表达与 β-肾上腺素能反应性的挽救相关。