原发性纤毛运动障碍，15； CILD15

原发性纤毛运动障碍，15 ，伴或不伴反位

有证据表明原发性纤毛运动障碍 15（CILD15）是由染色体 17q25 上的 CCDC40 基因（613799）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

原发性纤毛运动障碍-15（CILD15）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是与纤毛内动力蛋白臂缺陷和轴索紊乱相关的反复呼吸道感染（Becker-Heck 等人总结，2011）。

有关原发性纤毛运动障碍的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 CILD1（244400）。

▼ 临床特征

贝克尔-赫克等人（2011）报道了 14 个患有 CILD15 的家庭。受影响的个体有反复上呼吸道和下呼吸道感染；此外，5 名（32%）有独处（32%），11 名（68%）有反位，这与左右身体不对称的随机化一致。呼吸道纤毛的视频显微镜分析显示，所有分析样本的跳动模式都发生了严重改变，跳动幅度显着降低，纤毛僵硬且运动快速、闪烁。患者和对照组之间的纤毛长度没有显着差异，这意味着在没有总体结构缺陷的情况下纤毛运动可能会受到干扰。透射电子显微镜研究显示一些轴丝结构存在缺陷，包括偶尔缺失或偏心的中心对、外部双联体的移位、内部动力蛋白臂的平均数量减少以及异常的径向辐条和连接蛋白链接。外动力蛋白臂看起来正常。呼吸纤毛轴丝中也缺乏积累在顶端细胞质中的内部动力蛋白臂成分 DNALI1（610062），以及在顶端细胞质中积累的 GAS8（605278）。研究结果表明，CCDC40 对于正确组装至少 2 个调节纤毛跳动的不同轴丝复合体是必需的：内动力蛋白臂和动力蛋白调节复合体。该表型与 CCDC39（613798）突变（CILD14; 613807）引起的表型没有区别（Merveille et al., 2011），进一步的研究表明 CCDC40 缺陷影响了 CCDC39 的轴丝定位，而 CCDC39 在纤毛中不存在，并在纤毛中富集。顶端细胞质位于纤毛基部。

安东尼等人（2013）报道了 37 个因 CCDC39 或 CCDC40 基因双等位基因突变而患有原发性纤毛运动障碍的家庭。表型无法区分。所有患者均具有典型的 PCD 表型，并伴有“径向辐条缺陷”。包括反复呼吸道感染、肺炎、鼻窦炎、中耳炎和年龄依赖性支气管扩张。大多数患者在新生儿早期就出现呼吸困难。大约一半的人患有逆位，并且有几名男性和女性不孕不育的记录。患者呼吸道支气管上皮细胞的透射电子显微镜显示外周微管双联体紊乱，中央对缺失或移位，以及内部动力蛋白臂部分或完全丧失。在 1 个样本子集中，43%（CCDC39）和 36%（CCDC40）的纤毛横截面存在外部微管双联体的紊乱，主要涉及外周微管双联体的易位，以及无中心或缺失的微管中央对。 69%（CCDC39）和 90%（CCDC40）的纤毛横截面不存在内动力蛋白臂。外部动力蛋白臂自始至终都很明显。对纤毛鼻刷活组织检查的高速视频分析表明，大多数纤毛是静态的或表现出僵硬、僵化和无效的搏动模式。免疫组织化学研究表明存在放射状辐条头和柄的成分，表明这些患者中保留了放射状辐条结构。安东尼等人（2013）建议术语“径向辐条缺陷”应替换为更准确的术语“内动力蛋白臂（IDA）和微管解体缺陷”。

▼ 分子遗传学

Becker-Heck 等人在 17 名原发性纤毛运动障碍患者中进行了研究，15（2011）鉴定了 CCDC40 基因中的功能丧失突变（参见例如 613799.0001-613799.0004）。除 1 名外，所有患者均为突变纯合子或复合杂合子；在 1 名患者中未发现第二个突变等位基因。

安东尼等人（2013）应用 CCDC39 和 CCDC40 基因的桑格测序和全外显子组测序，在 54 个不相关的原发性睫状体家族中的 37 个（69%）受影响成员中鉴定出 CCDC39 基因中的 12 个不同突变和 CCDC40 基因中的 13 个不同突变。运动障碍和“径向辐条缺陷”。这些突变在大型对照数据库中不存在，与家族中的疾病分开，并且预计会导致蛋白质过早截短，可能与无义介导的 mRNA 和蛋白质功能完全丧失有关。任一基因的特定区域都没有突变聚集，这表明蛋白质在任何点的终止都会导致相同的有害功能障碍。然而，CCDC40（613799.0001）中的 248delC 突变是最常见的突变，在全球 63% 的北欧起源突变等位基因中发现。

▼ 动物模型

Becker-Heck 等人使用基因筛选（2011）鉴定出纯合链接（lnks）突变小鼠胚胎，其显示左右图案缺陷，包括反位和左侧异构现象。大多数 lnks/lnks 幼崽在断奶前死亡。在接受检查的 2 lnks/lnks 幼崽中存在脑积水。贝克尔-赫克等人（2011）将 lnks 突变鉴定为 Ccdc40 基因卷曲螺旋结构域中部的 ser792 到 ter（S792X）取代。斑马鱼中吗啡啉介导的 Ccdc40 敲除会导致偏侧性缺陷：器官模式逆转或器官模式随机化。贝克尔-赫克等人（2011）在斑马鱼的 Ccdc40 基因中发现了一个 gln778-to-ter（Q778X）突变，具有 locke（lok）表型，这与吗啉代介导的 Ccdc40 敲低所产生的表型相同。扫描电子显微镜显示lnks/lnks小鼠的结窝细胞中的纤毛长度缩短，以及Ccdc40-morphant斑马鱼的Kupffer小泡和前肾小管中的纤毛长度缩短。