3-甲基戊二酸尿，I 型； MGCA1
MGA，I 型； MGA1
3-甲基戊二酰辅酶A水合酶缺乏症
3-MG-CoA-水合酶缺乏症
有证据表明 I 型 3-甲基戊二酸尿症（MGCA1） 是由 AUH 基因（600529） 的纯合或复合杂合突变引起，该基因编码 3-甲基戊二酸辅酶 A 水合酶。染色体 9q22。
▼ 说明
3-甲基戊烯酸尿症 I 型（MGCA1） 是一种罕见的常染色体隐性遗传亮氨酸分解代谢疾病。代谢标志是 3-甲基戊二酸（3-MGA） 及其衍生物 3-甲基戊二酸（3-MG） 和 3-羟基异戊酸（3-HIVA） 的尿排泄。已描述了两种主要表现：一种是在儿童期发病，与精神运动迟缓的非特异性发现相关；另一种是在成年期发病，以共济失调、痉挛和有时痴呆为特征的进行性神经退行性疾病；这些患者的大脑出现白质病变。然而，一些无症状的儿科患者已通过新生儿筛查发现，并在童年后期重新检查时未显示发育异常（Wortmann 等人的总结，2010）。
甲基戊烯酸尿症的遗传异质性和分类
甲基戊烯酸尿症是一种临床和遗传异质性疾病。 II 型 MGCA（MGCA2），也称为 Barth 综合征（BTHS; 302060），是由染色体 Xq28 上的 tafazzin 基因（TAZ; 300394） 突变引起的。其特点是线粒体心肌病、身材矮小、骨骼肌病和反复感染；认知发展是正常的。 III型MGCA（MGCA3；258501）由染色体19q13上的OPA3基因（606580）突变引起，涉及视神经萎缩、运动障碍和痉挛性截瘫。在 II 型和 III 型中，尿液中 3-甲基戊二酸和 3-甲基戊二酸的升高程度较低。 IV 型 MGCA（MGCA4；250951）代表一组未分类的患有严重精神运动性迟缓和小脑发育不全的患者。 V 型 MGCA（MGCA5；610198）由染色体 3q26 上的 DNAJC19 基因（608977）突变引起，其特征是早发性扩张型心肌病，伴有传导缺陷、非进行性小脑共济失调、睾丸发育不全和生长障碍，此外还有 3-甲基戊烯酸尿症（Chitayat 等，1992；Davey 等，2006）。 VI 型 MGCA（MGCA6; 614739），由染色体 6q25 上的 SERAC1 基因（614725） 突变引起，包括耳聋、脑病和 Leigh 样综合征。 VII 型 MGCA（MGCA7B，616271 和 MGCA7A，619835）由染色体 11q13 上的 CLPB 基因（616254）突变引起，包括白内障、神经系统受累和中性粒细胞减少症。 VIII 型 MGCA（MGCA8；617248）是由染色体 2p13 上的 HTRA2 基因（606441）突变引起的。 IX 型 MGCA（MGCA9；617698）是由染色体 19q13 上的 TIMM50 基因（607381）突变引起的。
埃里口等人（2006） 指出 I 型 MGCA 非常罕见，截至 2003 年文献中仅报道了 13 例患者。
沃特曼等人（2013） 提出了一种基于病理机制的分类，用于“以 3-甲基戊烯二酸尿症为判别特征的先天性代谢缺陷”。
▼ 临床特征
格雷特等人（1978） 描述了兄妹患有舞蹈手足徐动症、痉挛性截瘫、痴呆、视神经萎缩，并且尿液中 3-甲基戊二酸和 3-甲基戊二酸含量增加。亮氨酸负载增加了排泄。已知 3-甲基戊二酸是亮氨酸分解代谢的中间体。 3-甲基戊二酰辅酶A水合酶被认为是缺陷酶。
罗宾逊等人（1976） 简要报告了 3-甲基戊二酸尿症病例。临床表现有些不同，尿液中 2 种有机酸的含量大约是原来的 5 倍。上述水合酶在骨骼肌中约为正常值的30%。作者并不确信主要的酶缺陷是在 3-甲基戊二酸辅酶 A 水合酶中。
Duran 等人报道了患有 3-甲基戊烯酸尿症的 2 个兄弟的成纤维细胞（1982），Narisawa 等人（1986） 证明 3-甲基戊二酸辅酶 A 水合酶缺乏（正常值的 2% 至 3%）。这些兄弟的表型与 Greter 等人报道的病例不同（1978） 等人患有进行性退行性神经系统疾病，尿液中 3-甲基戊二酸含量较少。对于后一种类型的患者，Narisawa 等人（1986） 发现 3-MG-CoA-水合酶的活性正常。在患有缺乏症的同胞中，临床表现相似。两人都患有语言发育迟缓，这是其中 1 人唯一的异常。哥哥的运动发育也出现延迟，他两岁时就开始走路，注意力持续时间也很短。他出现了持续近一天的不明原因的意识丧失。 18 小时禁食后，他出现了低血糖和代谢性酸中毒症状。禁食并没有导致弟弟出现低血糖。父母的成纤维细胞由于未知相关性，无法用于研究。来自神经退行性 3-甲基戊烯酸尿症患者的成纤维细胞具有正常水平的 3-MG-CoA-水合酶。据报道，参与亮氨酸降解的所有 8 种酶均存在缺陷；参见 Narisawa 等人的图 1（1986）。
吉布森等人（1991）强调了这种代谢紊乱的表型异质性。
泽哈里亚等人（1992）描述了一种看似“新”的现象。 2 名酶活性正常的同胞患有舞蹈手足徐动、视神经萎缩和轻度发育迟缓。男孩在第二年表现出发育进步，他的妹妹发育良好，在校表现正常。
库原等人（1992） 报道了 2 名总体健康的女性在怀孕期间发现的 3-甲基戊二酸尿症。
吉布森等人（1998） 描述了 3 名患有这种疾病的患者，使 3-MG-CoA 水合酶缺乏症患者总数达到 8 名（7 个家庭）。表型表现多种多样，从轻微的，包括语言发育迟缓和与胃食管反流相关的高氯性酸中毒，到更严重的表型，包括癫痫发作、小脑异常和基底神经节萎缩。
庄二等人（1999）报道了一名 9 个月大的日本男孩，患有 I 型 MGCA，他是近亲父母所生。从 4 个月大起，他就表现出进行性神经功能障碍，包括四肢瘫痪、手足徐动和严重的精神运动迟缓。
威利等人。 Ly 等人（1999） 报道了一名黎巴嫩血统的表亲父母所生的男孩，他在新生儿筛查中被发现患有 I 型 3-甲基戊二酸尿症（2003） 鉴定出 AUH 基因中的纯合突变（600529.0003）。 2.5岁时，男孩身体健康，生长发育完全正常。沃特曼等人（2010） 提供了 Ly 等人报告的黎巴嫩同胞的后续行动（2003）。 9岁时和6.5岁时，两人发育正常，体检未见异常。未进行脑成像。
伊尔辛格等人（2004） 报道了一名患有 I 型 MGCA 的德国男孩，他的精神运动发育正常，但反复出现热性惊厥。他的 AUH 基因携带纯合突变（600529.0005）。沃特曼等人（2010） 报告了 Illsinger 等人报告的德国患者的随访情况（2004）。 10 岁时，他表现出正常发育并上正规学校，但患有注意力缺陷/多动症。脑部 MRI 显示额叶深部白质存在轻度信号异常，但 U 纤维未受影响。作者认为这些变化可能代表缓慢进展的神经退行性疾病的最早阶段。
埃里口等人（2006） 报道了一名 55 岁女性，她出现进行性健忘、步态不稳、反射亢进、小脑性共济失调、构音障碍和尿失禁。脑 MRI 显示白质脑病，大脑白质高信号延伸至皮质下 U 纤维和小脑中脚。尿液氨基酸分析显示与 I 型 MGCA 一致的模式。她是表亲所生，发育正常。遗传分析发现 AUH 基因存在纯合突变（600529.0002）。
沃特曼等人（2010） 报道了 2 名无关的、基因确诊为 I 型 MGCA 的患者，他们在成年时首次出现症状。一名荷兰女性在 35 岁时出现进行性视力丧失并伴有视神经萎缩，并在接下来的 16 年中出现构音障碍、肢体共济失调和步态共济失调。一名英国男子在 30 岁时出现轻度小脑性共济失调，并在接下来的 29 年里发展为痉挛性截瘫、眼球震颤和痴呆。两名患者分别在 61 岁和 50 岁时进行的脑部 MRI 检查显示，白质广泛融合异常。病变仅限于幕上区域，累及深部和皮质下白质，但不累及小脑和胼胝体。沃特曼等人（2010） 指出，成人发病的患者表现出与脑白质病变相关的进行性共济失调和痉挛的独特临床模式。
梅尔西梅克-马赫穆特奥卢等人（2011） 描述了由巴基斯坦近亲父母所生的 9 岁和 14 岁同胞，他们的 MGCA1 表达率存在差异。年长的同胞患有学习障碍、注意力缺陷多动障碍和白质脑病。她的脑电图异常，显示出心律失常的背景。脑MRI显示额叶和顶叶皮质下白质异常斑片信号，MRS显示3-羟基异戊酸反射峰异常。弟弟妹妹有严重的言语迟缓、口腔运动无力和舌头溢出运动。他有正常的认知能力和正常的脑电图。未进行脑部 MRI 检查。兄弟姐妹均无代谢失代偿史。
▼ 分子遗传学
Ijlst 等人通过对 2 名无关的 I 型 3-甲基戊二酸尿症患者的 AUH 基因突变分析（2002） 分别鉴定了无义突变（600529.0001） 和剪接位点突变（600529.0002） 的纯合性。
Shoji 等人报道的 MGCA1 患者（1999），松森等人（2005） 鉴定了 AUH 基因剪接位点突变的纯合性（600529.0004）。
Wortmann 等人在一名患有 MGCA1 的荷兰女性和一名英国男性中进行了研究（2010） 分别鉴定了 AUH 基因中的复合杂合子（600529.0006 和 600529.0007）和纯合子（600529.0008）突变。
Mercimek-Mahmutoglu 等人有 2 名巴基斯坦同胞，由近亲父母所生，患有 MGCA1（2011） 鉴定出 AUH 基因中外显子 1-3 的纯合缺失（600529.0009）。该突变是通过 AUH 基因的 PCR 和桑格测序发现的，未能在同胞中扩增外显子 1-3。
