粘脂沉积症IV； ML4

ML IV
唾液酸中毒

粘脂沉积症 IV（ML4）是由染色体 19p13 上 MCOLN1 基因（605248）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

粘脂沉积症 IV 是一种常染色体隐性遗传性神经退行性溶酶体贮积症，其特征是精神运动迟缓和眼科异常。与大多数其他贮积病相比，ML IV 中的溶酶体水解酶是正常的。该疾病是由于沿溶酶体途径的转移缺陷造成的，影响膜分选和/或内吞作用的后期步骤，从而导致溶酶体底物在细胞内积累。超过 80% 的 ML IV 诊断患者是德系犹太人，包括严重受影响和轻度受影响的患者（Chen 等，1998）。

▼ 临床特征

伯曼等人（1974）报道了一名德系犹太婴儿患有先天性角膜混浊和异常的全身储存体。溶酶体水解酶正常。该疾病被定性为粘脂沉积症，因为电子显微镜显示溶酶体中储存有脂质和水溶性颗粒物质。

梅林等人（1975）描述了一种被称为粘脂沉积症 IV 的疾病，该疾病发生在 4 名无关的德系犹太人血统儿童中，其起源可追溯到波兰南部。其中 3 名女性和 1 名男性。最突出的临床特征是从出生或婴儿早期起角膜混浊，这是 4 例中 2 例的主要症状，随后在生命第一年结束时出现明显的精神运动发育迟缓。没有骨骼发育不良、面部畸形和肝脾肿大。结膜活检显示 2 种异常成纤维细胞包涵体：单膜限制的细胞质空泡，含有纤维颗粒物质和膜片层，以及类似于泰-萨克斯病（272800）的片状和同心体。 1 名患者的视网膜电图（ERG）结果不正常。该疾病被定性为粘脂沉积症，因为电子显微镜显示溶酶体中储存有脂质和水溶性颗粒物质。

特莱兹-内格尔等人（1976）报道了一名 7 岁德系犹太男孩在 8 个月大时出现发育退化。角膜、结膜和脑活检显示脂质样和粘多糖样同心膜层状溶酶体包涵体，这让人想起在神经节苷脂沉积症中发现的包涵体。在大脑中，密集的荧光内含物类似于蜡样脂褐质沉积症中的那些（参见，例如，256730）。白质总神经节苷脂含量增加，但模式正常。研究结果与 ML IV 一致。古蒂埃斯等人（1979）描述了 5 例非犹太人的 IV 型粘脂沉积症病例。 4 名患者属于 2 个同胞。

克兰德尔等人（1982）报道了一名 2 岁的阿什肯纳兹犹太女孩，她出现发育迟缓和小头畸形。 9个月时出现畏光和角膜混浊，18个月时发现纤维异常增生和角膜混浊。 2岁时，她出现内斜视、轻度面部粗糙和肌张力减退，无法行走或说话。 5岁时的检查显示该疾病的神经系统进展，伴有声音嘶哑、眼球震颤、躯干颤抖、痉挛、肌张力障碍姿势、反射亢进和足底伸肌反应。她无法在没有支撑的情况下坐下，并且对视觉刺激没有反应。没有器官肿大，尿液分析显示没有寡糖或粘多糖排泄。电子显微镜显示肝脏、肌肉和神经中存在细胞质颗粒内含物和同心层状结构。肝脏、皮肤成纤维细胞和尿液中的磷脂增加。

凯米等人（1982）报道了一名 22 岁的意大利女性，她患有角膜浑浊、晶状体混浊以及严重的进行性精神和运动恶化。超微结构皮肤活检显示雪旺细胞、血管壁、成纤维细胞、平滑肌纤维和汗腺中存在膜状细胞质体。神经节苷脂唾液酸酶完全缺乏。尿液分析显示所有磷脂种类、几种糖脂和神经节苷脂的积累。凯米等人（1982）建议ML IV可以被称为唾液脂贮积症，以区别于唾液酸贮积症（256550），其中糖蛋白和水溶性寡糖的唾液酸酶（神经氨酸酶）缺乏。他们指出，ML IV 杂合子表现出神经节苷脂唾液酸酶的部分缺陷。

里德尔等人（1985）指出已报告 17 例 ML IV 病例；其中大约一半有德系犹太人血统。

阿米尔等人（1987）报道了 20 名年龄从 2 岁到 17 岁的 ML IV 患者的眼科特征的异质性，注意到发病年龄以及角膜混浊和视网膜受累的程度和临床病程的差异。一名5岁患者，由于严重近视和视网膜变性，视力大幅下降，但没有出现角膜混浊。另一方面，20 例中有 11 例角膜混浊是先天性的。所有患者在生命的第一年都有精神运动迟缓和视力障碍。达到的最大发育水平为12至15个月。

奇塔亚特等人（1991）报道了来自 3 个德系犹太人家庭的 5 名 ML IV 患者。出现的症状是肌张力低下、发育迟缓、角膜混浊和眼睑浮肿。其中四名患者患有会聚性斜视。没有一个孩子的发育年龄超过了 15 个月。 1 名患者在 17 岁时因误吸死亡；年龄最大的患者20岁进入青春期，30岁时面部变得粗糙，报告时32岁。

Bargal 和 Bach（1997）观察到，即使是受影响更严重的 ML IV 患者，尽管发病年龄较早，但在生命的前 2 至 30 年中，临床表现非常缓慢或几乎没有任何恶化。

Frei 等人在 15 名 ML IV 患者中的 14 名中（1998）发现胼胝体发育不全，伴有讲台缺失、压部发育不良或缺失、髓鞘形成异常、丘脑和基底神经节铁蛋白沉积增多。在老年患者中观察到小脑和大脑萎缩，反映了疾病进展。

普拉丹等人（2002）介绍了 2 名 IV 型粘脂沉积症患者的 ERG 结果进展情况。两名患者的 b 波损失均大于 a 波反应。在这两种情况下，视杆细胞介导的反应都很小，视锥细胞介导的反应严重低于正常，视锥细胞b波隐式时间延长。电负性 ERG 配置表明，粘脂沉积症 IV 中的原发性视网膜紊乱可能发生在感光器末端或其附近。

Goldin 等人报告的患者（2004）学习时 4 ，是英国和苏格兰血统的加拿大人。她表现出发育迟缓、张力减退、共济失调、中央角膜混浊和轻度畏光等相对中等的表型。不存在器官肿大。她只靠助行器走路。她无法说话，但用大约20种手势与父母交流。她还能够用手指自己吃饭。皮肤活检显示膜结合的嗜锇溶酶体包涵体。她的 MCOLN1 基因有 2 个突变，是复合杂合子，只有其中 1 个突变（遗传自父亲）得到表达（参见 605248.0007）。

多布罗沃尔尼等人（2007）报道了一个通常较轻的 ML IV 病例。患者是一名非德系犹太裔女孩，她在 2 岁时出现角膜混浊。后来她出现视力进行性下降、角膜擦伤和斜视。 12 岁时，她出现黄斑视网膜色素异常和视网膜血管衰减。 VEP和ERP检查符合双侧视网膜营养不良。超微结构检查显示角膜、结膜上皮和血管内皮中充满同心膜或透明沉淀的储存溶酶体。还有证据表明胃壁细胞参与导致胃泌素产生代偿性增加。除此之外，患者精神运动发育正常，没有神经系统异常。遗传分析确定了 MCOLN1 基因（605248.0005; 605248.0009） 2 个突变的复合杂合性。

▼ 生化特征

福克思等人（1995）提出了对 ML IV 病例的完整尸检研究，该病例的母亲具有德系犹太人血统。他们发现，神经元中的存储材料与非神经细胞中的存储材料不同，尽管所有组织中的包涵体材料都被高碘酸希夫染色，表明含有邻位二醇结构的碳水化合物积累。神经元包涵体用苏丹黑染色，表明脂质积累，但用卢克索固蓝染色则不然，表明储存的脂质不是极性的。相比之下，肝细胞、肾脏和肌细胞中的储存材料被 Luxol-fast 蓝强烈染色，表明极性脂质的积累。 Luxol-fast 蓝也未能对网状内皮细胞进行染色。由于这种变化，Folkerth 等人（1995）认为粘脂沉积症 IV 不太可能是由于单一酶（例如特定的溶酶体水解酶）的缺乏所致。相反，他们认为细胞内包装或转移可能存在缺陷。

▼ 其他特点

希夫曼等人（1998）报道了 ML IV 中的组成性胃酸缺乏。在一项为期 22 个月、对 15 名年龄在 2 岁至 23 岁的 ML IV 患者进行的研究中，作者发现一些患者缺铁，其中 14 名患者的血液胃泌素水平显着升高；铁缺乏被认为是继发于膳食铁吸收减少的。没有人患有维生素 B12 缺乏症。胃镜检查显示，一名 4 岁和 7 岁患者的大体外观正常，一名 22 岁患者的粘膜萎缩。壁细胞数量正常，但含有大的细胞质溶酶体包涵体。壁细胞选择性地缺乏盐酸分泌，但这并不影响分泌内因子的能力。壁细胞 H（+）/K（+）-ATP 酶的两个亚基都存在，并且都部分共定位于顶膜。其他胃上皮细胞看起来正常，但肠嗜铬样细胞增生，表明长期存在高胃泌素血症。希夫曼等人（1998）表明 ML IV 中的缺陷蛋白与壁细胞激活的最后阶段有关，并且对于细胞质和顶膜域之间的特定类型的细胞液泡转移至关重要。作者指出，胃活检发现的粘膜炎症和萎缩的严重程度随着年龄的增长而增加，这是继发于长期胃酸缺乏的。

▼ 诊断

阿米尔等人（1987）指出，ML IV 的诊断可以通过电子显微镜展示粘脂贮积症典型的储存细胞器来进行。

产前诊断

凯米等人（1982）指出，ML IV 的产前诊断可以通过羊水细胞的透射电子显微镜进行，显示出特征性的包涵体。奥诺伊等人（1987）提出使用透射电子显微镜来演示绒毛膜绒毛内皮细胞的层状体，用于 ML IV 的产前诊断。

▼ 发病机制

Bargal 和 Bach（1997）发现磷脂酰胆碱以及其他磷脂、鞘脂、酸性粘多糖和神经节苷脂在 ML IV 患者的成纤维细胞的溶酶体中积累。一旦膜大分子到达溶酶体，它们通常会被分解代谢并排出。研究结果表明膜成分的内吞过程存在缺陷；这些大分子被过度转移到溶酶体中，而不是再循环到质膜中。作者指出，膜成分的内吞作用与受体介导的内吞作用不同，后者在 ML IV 中不受影响。结果解释了 ML IV 中识别的存储材料的异质性。溶酶体中大分子的正常分解代谢反映在患有这种疾病的患者的临床表现轻微恶化。

通过使用各种内吞作用标记物，Chen 等人（1998）发现 ML IV 和正常成纤维细胞的质膜内化和再循环几乎相同。乳糖神经酰胺（LacCer）的荧光类似物是质膜脂质内化和转移的标志物，表明荧光 LacCer 在 ML IV 细胞中比正常成纤维细胞中的溶酶体中积累更快、程度更大。 60 分钟时，正常成纤维细胞溶酶体中的 LacCer 明显减少，但 ML IV 细胞中则没有，这表明溶酶体中的脂质流出也受到损害。研究结果表明，沿溶酶体途径的转移存在缺陷，影响膜分选和/或内吞作用的后期步骤。

戈尔丁等人（1995）发现来自 ML IV 患者的皮肤成纤维细胞具有自发荧光，这可能与特定的溶酶体储存材料有关。戈尔丁等人（1999）研究了 20 多名 ML IV 患者的细胞，其中大多数有德系犹太人血统，这些患者参与了在美国国立卫生研究院临床中心进行的一项纵向研究。其他种族的患者包括 3 名非犹太白人和 1 名南美印第安人。互补研究表明，所有 ML IV 患者，无论血统或疾病严重程度如何，都在同一基因中存在突变，排除遗传异质性。此外戈尔丁等人（1999）发现培养的 ML IV 成纤维细胞对氯喹高度敏感，这是在筛选不同的溶酶体药物选择性杀死培养物中的 ML IV 成纤维细胞的能力时发现的。与氯喹性质相似的抗疟药物，如伯氨喹或奎纳克林，表现出与氯喹相似的作用，而其他化学结构不同的抗疟药物，如青蒿素，即使在非常高的浓度下也不会杀死成纤维细胞。

Vergarajauregui 等人在 ML IV 患者的成纤维细胞中进行了研究（2008）观察到自噬的基础水平增加，与野生型成纤维细胞相比，离散囊泡结构中 LC3（MAP1LC3A; 601242）的增加证明了这一点。结构与自噬体一致，大多数自噬体含有泛素化蛋白聚集体。尽管在饥饿应激下ML IV成纤维细胞中可以发生自噬体与晚期内体溶酶体途径的融合，但与野生型成纤维细胞相比，该过程被延迟。对 MCOLN1 缺陷细胞中 PDGFR（173410）的监测显示降解显着受损，表明 MCOLN1 是物质从晚期内体和自噬体到溶酶体的有效转移和递送所必需的。韦尔加拉贾雷吉等人（2008）表明，这些发现与疾病模型一致，在该模型中泛素化蛋白的异常积累可能导致神经变性。

▼ 测绘

通过连锁分析，Slaugenhaupt 等人（1999）将 ML IV 基因座定位到 13 个家族的染色体 19p13.3-p13.2。在标记 D19S873 处观察到最大对数得分为 5.51，没有重组。连锁区间中的几个标记也显示出与该疾病显着的连锁不平衡。斯劳根豪普特等人（1999）在 26 个德系犹太人家庭中构建了单倍型，并证明了该群体中存在 2 条创始染色体：在 52 条染色体中，分别观察到 39 条（75%）和 11 条（21%）的主要和次要单倍型。

▼ 分子遗传学

Bargal 等人在 21 名德系犹太人 ML IV 患者中进行了研究（2000）鉴定出 MCOLN1 基因中的 2 个突变（605248.0001; 605248.0002）与 Slaugenhaupt 等人鉴定的主要和次要单倍型相关（1999）。 6 名患者的两种突变均为复合杂合子，2 名患者的 1 个创始突变和第二个未识别突变为复合杂合子。所有患者的临床表现均表现出相似的严重程度。

孙等人（2000）在 ML IV 患者中发现了 MCOLN1 基因（605248.0004-605248.0006）的突变。

Goldin 等人对一名患有 ML IV 的 4 岁女孩进行了研究（2004）鉴定了 MCOLN1 基因中的复合杂合突变。

▼ 群体遗传学

拉斯-罗斯柴尔德等人（1999）采访了 17 个患有 ML IV 患者的以色列德系犹太人家庭，以研究他们的家庭出身。尽管这些家庭是从欧洲各国移民到以色列的，但他们的根源都可以追溯到波兰北部或紧邻的立陶宛，三到四代人。此外，全世界 70 至 80 个患有 ML IV 患者的阿什肯纳兹家族中，只有 1 或 2 个极端正统家庭，这一群体的代表性明显不足，该群体至少占阿什肯纳兹人口的 10%。这些数据表明，ML IV 突变仅发生在 18 世纪或 19 世纪左右，在这个人口大幅扩张之后，发生在这个定义的欧洲地区的一个现代世俗家庭的创始人身上。

▼ 历史

古蒂埃斯等人（1979）提出ML IV的缺陷可能与神经节苷脂唾液酸酶（神经氨酸酶）有关，其中95%位于质膜，其余位于溶酶体。他们注意到糖蛋白唾液酸酶是正常的。

本-约瑟夫等人（1982）发现神经氨酸酶对 GD（1a）和 GD（1b）神经节苷脂的活性缺乏；父母表现出中等水平的酶活性。残留酶的 K（m）比正常酶高约 18 倍。

▼ 动物模型

与其他溶酶体贮积病不同，ML IV 与溶酶体水解酶缺乏无关。相反，ML IV 细胞表现出异常的脂质内吞作用并积累大囊泡，表明内吞作用的缺陷可能是该疾病的基础。 Fares 和 Greenwald（2001）报道了秀丽隐杆线虫 mucolipin-1 同源物 cup5 中功能丧失突变的鉴定，并表明该突变导致流体相标记物的摄取率提高，内吞细胞的降解减少蛋白质和大液泡的积累。 cup5+ 的过度表达会导致相反的表型，表明 cup5 活性控制内吞作用的各个方面。作者得出结论，线虫 cup5 突变体可能是研究 mucolipin-1 结构和功能的保守方面以及评估潜在治疗化合物效果的有用模型。