USH1 蛋白质网络成分 SAN； USH1G

USH1G 基因
含有锚蛋白重复序列和 SAM 结构域的支架蛋白； SANS

HGNC 批准的基因符号：USH1G

细胞遗传学位置：17q25.1 基因组坐标（GRCh38）：17:74,916,083-74,923,255（来自 NCBI）

▼ 说明

SANS 在调节内吞作用依赖性纤毛发生中发挥作用（Bauss et al., 2014）。

▼ 克隆与表达

通过定位克隆，Kikkawa 等人（2003）在小鼠 11 号染色体上的 72 kb 区域内发现了一个新基因，其中包含 Jackson shaker（js）基因座。吉卡瓦等人（2003）将基因命名为 Sans，因为它被发现编码含有锚蛋白重复序列和 SAM（无菌 α 基序）结构域的支架蛋白。吉卡瓦等人（2003）确定小鼠蛋白质在耳蜗（包括内毛细胞和外毛细胞）、小脑、眼睛和睾丸中表达。

韦尔等人（2003）通过数据库挖掘在计算机上克隆了小鼠 Sans 基因的人类同源物。推导的 460 个氨基酸的蛋白质在 N 末端附近包含 3 个锚蛋白样结构域、一个中心区域以及在 C 末端的 SAM 结构域和 PDZ 结合基序。人类蛋白质与小鼠蛋白质具有 96% 的序列同一性。

Bauss 等人通过对小鼠视网膜进行免疫组织化学分析（2014）在感光细胞中连接纤毛的基部检测到 Sans，它定位于面向睫状袋的纤毛周膜复合体。

▼ 基因结构

韦尔等人（2003）确定人类 SANS 基因跨度超过 7.2 kb，包含 3 个外显子，其中 2 个是编码外显子。

▼ 测绘

吉卡瓦等人（2003）在 10 号染色体上 Jackson shaker 小鼠突变的关键区域内鉴定了 Sans 基因。该区域与人类 17 号染色体的一个区域显示同线性同源性，亚瑟综合症 IG 型（USH1G；606943）基因座已对应到该区域（ 17q24-q25）。通过序列分析，Weil 等人（2003）在 17 号染色体标记 D17S1807 和 D17S1839 之间鉴定了 SANS 基因。

▼ 基因功能

韦尔等人（2003）通过共转染实验发现 SANS 与 Harmonin（USH1C; 605242）相互作用，Harmonin 在 IC 型 Usher 综合征（276904）中是突变体。作者提出，SANS 是将钙粘蛋白（CDH23; 605516）静纤毛横向连接到静纤毛微丝的蛋白质复合物的组成部分。 CDH23 在亚瑟综合征 ID 型中发生突变（USH1D；601067）

通过使用共转染和免疫定位技术，Adato 等人（2005）记录了 SANS 和 Harmonin 之间的相互作用，并确定 SANS 与肌球蛋白 VIIa（MYO7A；276903）结合。作者指出，SANS 形成同聚结构。 SANS 定位于角质板下方耳蜗和前庭毛细胞体的顶端区域。与其他 4 种已知的 USH1 蛋白相比，静纤毛内没有检测到 SANS 标记。阿达托等人（2005）提出，通过与肌球蛋白 VIIa 和/或 Harmonin 结合，SANS 通过调节 USH1 蛋白前往静纤毛的转移来控制发束的内聚力和正常发育。

Maerker 等人使用酵母 2-杂交分析（2008）发现人 SANS 的 C 末端与牛视网膜 cDNA 文库中的 Whirlin（WHRN; 607928）的 N 末端区域相互作用。在小鼠视网膜中，这两种蛋白质共定位于感光细胞的外丛状层和外界膜、内节和睫状体区域的突触处。在纤毛区域内，高分辨率分析显示 Sans 和 Whirlin 在连接纤毛和基底体复合体中共定位。马尔克等人（2008）表明Sans提供了与微管转移机制的链接，而whirlin似乎将2个视网膜跨膜蛋白、Ush2a（608400）亚型b和Vlgr1b（GPR98; 602851）锚定到特定的膜域。马尔克等人（2008）得出的结论是，这个蛋白质网络可以合作调节从内节转移载体到光感受器睫状转移系统的货物转移。

鲍斯等人（2014）发现小鼠光感受器和纤毛肾细胞的纤毛发生需要内吞作用，而 Sans 负向调节这一过程。酵母 2 杂交分析表明 Sans 与 Magi2（606382）相互作用，Magi2 是一种支架蛋白，在内吞作用和突触形成中发挥作用。牛和小鼠构建体的突变揭示了 Sans C 端 SAM 结构域内的保守 SDLDL 基序与 Magi2 C 端的 PDZ 结构域 6 相互作用。 Sans 的 SDLDL 基序内的 CK2（参见 115440）依赖性丝氨酸磷酸化增加了 Sans-Magi2 相互作用，并抑制 Magi2 和网格蛋白依赖性内吞作用和纤毛发生。敲低 Sans 或 Magi2 可抑制小鼠 IMCD3 细胞的内吞作用和纤毛生成，其方式类似于网格蛋白依赖性内吞作用的药理学抑制。此外，敲低 Sans 会导致一小部分细胞的纤毛异常延长。鲍斯等人（2014）观察到在 IG 型 Usher 综合征患者中发现的几个 SANS 突变截短了该蛋白并消除了 SANS 与 MAGI2 的结合。作者得出结论，MAGI2 介导的内吞作用是纤毛发生所必需的，并且磷酸化的 SANS 负向调节 MAGI2 介导的内吞作用。

▼ 生化特征

晶体结构

吴等人（2011）报道了 MYO7A 的 MyTH4-FERM 结构域与 SANS 中心结构域（CEN）复合的晶体结构，分辨率为 2.8 埃。 MyTH4 和 FERM 结构域形成一个完整的结构和功能超模块，与 SANS 的 2 个高度保守的片段（CEN1 和 2）结合。吴等人（2011）得出的结论是，MyTH4-FERM/CEN 复合结构为 MYO7A MyTH4-FERM 中已知的导致耳聋的突变提供了机制解释。

▼ 分子遗传学

Weil 等人在突尼斯一个大家庭的受影响成员中分离出 IG 型 Usher 综合征（USH1G；606943）（2003）鉴定了 SANS 基因中的纯合突变（607696.0004）。他们在德国和约旦家庭受影响成员的 SANS 基因中发现了不同的纯合或复合杂合突变（参见 607696.0001-607696.0003）。

▼ 动物模型

Jackson Shaker 小鼠携带隐性突变，导致耳聋、行为异常（转圈和/或摇头）和内耳神经上皮退化（Kitamura 等，1992）。吉卡瓦等人（2003）指出已鉴定出 2 个等位基因，即原始的 js 和 jsseal。他们确定 Sans 基因在 js 和 jsseal 突变等位基因中都包含插入突变。预计这两种突变都会通过产生移码突变来使 Sans 蛋白失活，从而产生缺乏 C 端 SAM 结构域的截短蛋白。 js 突变体中的耳蜗毛细胞显示出杂乱的静纤毛束。原位杂交显示 Sans 在耳蜗内毛细胞和外毛细胞中高度表达。吉卡瓦等人（2003）表明主要基序、锚蛋白重复序列和 SAM 结构域的存在支持 Sans 在静纤毛束的发育和维持中发挥重要作用，可能是通过蛋白质-蛋白质相互作用。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 IG 型 USHER 综合症
USH1G、LEU48PRO

Weil 等人在 2 名患有 IG 型 Usher 综合征（USH1G；606943）的德国兄弟中（2003）鉴定了 SANS 基因突变的复合杂合性。一个突变是外显子 1 中的 142C-T 转换，预测第一个锚蛋白结构域中第 48 位（L48P）的相对保守的亮氨酸将被脯氨酸取代。另一个突变是外显子 2 186delCA 中的二核苷酸缺失，预计会产生包含 70 个错义 C 端残基的截短的 132 个氨基酸的蛋白质。

.0002 IG 型 USHER 综合症
USH1G、2-BP DEL、186CA

Weil 等人讨论了在患有 IG 型 Usher 综合征（USH1G; 606943）的 2 名兄弟中以复合杂合状态发现的 SANS 基因（186delCA）中的 2-bp 缺失（2003），参见 607696.0001。

.0003 IG 型 USHER 综合症
USH1G、20-BP DEL、NT829

Weil 等人在约旦近亲家庭中分离出 IG 型 Usher 综合征（USH1G；606943）的受影响成员中（2003）鉴定了 SANS 基因外显子 2 中 20 bp 缺失（核苷酸 829-848）的纯合性，预测截短的 326 个氨基酸蛋白含有 70 个错义 C 端残基且缺乏 SAM 结构域。

.0004 IG 型 USHER 综合症
USH1G、1-BP INS、393G

Weil 等人在突尼斯分离出 IG 型 Usher 综合征（USH1G；606943）的近亲血亲家庭受影响成员中（2003）鉴定了 SANS 基因外显子 2 中 393G 插入的纯合性，预测缺少中心区域和 C 端 SAM 结构域的截短的 133 个氨基酸蛋白质。

.0005 IG 型 USHER 综合症
USH1G、TRP38TER

在对来自美国和英国的 I 型 Usher 综合征患者进行的突变筛查中，Ouyang 等人（2005）发现 USH1G 基因中 113G-A 转变的纯合性，导致 SANS 蛋白的第一个锚蛋白结构域发生 trp38-to-ter（W38X）取代（参见 USH1G；606943）。该突变将导致截短的蛋白质缺失大约 90% 的预测编码序列。欧阳等人（2005）在美国 59 名先证者中的 2 名（3.4%）中发现了突变。

.0006 USHER 综合征，IG 型，轻度
USH1G、15-BP DEL、NT163

Bashir 等人在患有 IG 型 Usher 综合征（USH1G；606943）的巴基斯坦近亲家庭的 4 名受影响成员中（2010）鉴定出涉及 USH1G 基因第一个外显子和内含子中核苷酸的纯合 15-bp 缺失（163_164+13del15）。在 200 条对照染色体中未发现该突变。由于患者血液中的 RNA 没有显示出足够的 SANS 表达，因此对突变影响的研究受到了阻碍。计算机分析预测，突变产生的 RNA 中第一个内含子的保留将导致移码和过早终止，这可能导致无义介导的 mRNA 衰变。然而，如果 mRNA 被加工，移码将导致产生 58 个氨基酸的截短的非功能性蛋白质。这些患者患有非典型亚瑟综合征，伴有中度至重度听力损失，前庭功能正常，并且没有视力问题。然而，眼底镜检查显示 3 名年龄分别为 13 岁、15 岁和 22 岁的老年患者出现轻度视网膜色素变性和苍白视盘症状。研究结果表明，即使 USH1G 基因发生截短突变，也会导致相对温和的表型。